203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 203 105 B 8 Wittig-reakcióval végzett kondenzáltatás esetén reagensként alkalmazhatunk fém-hidioxidokat, mint például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot és bárium-hidroxidot; fém-alkoxidokat, mint például nátrium-metoxidot, nátríum-etoxidot és kálium-terc-butoxidot; fém-amidokat, mint például nátríum-amidot és lítium-diizopropil-amidot; fém-hidrideket, mint például nátrium-hidrádét és kálium-hidridet; szerves fémvegyületeket, mint például fenil-h'tiumot és butil-lítiumot; és aminokat, mint például trietil-amint, piridint, a-, ß- vagy y-pikolint, 2,6-lutidint, 4-dimteilamino-piridint, 4-(l-pirrolidinil)-piridint, dimetil-anilint és dietil-anilint. A reakció kivitelezését megfeleld oldószerben, -20 *C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 0-150 *C-on, 1 perctől 10 napig terjedő ideig végezzük. Oldószerként folyékony ammóniát, alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butil-alkoholt, szek-butil-alkoholt, tere-butil-alkoholt, etilén-glikolt, metoxi-etanolt és etoxi-etanolt; étereket, mint például dimetil-étért, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet, diglimet; alifás szénhidrogéneket, mint például pentánt, hexánt és heptánt, aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt és xilolt; dimetü-formamidot; dimetil-szulfoxidot; hexametil-foszfor-amint; szulfolánt; és ezek megfelelő elegyek alkalmazhatjuk. A kondenzáltatást Refomatsky-reakcióval is végezhetjük. A reakcióban reagensként cinket, magnéziumot, alumíniumot és ónt alikalmazhatunk. A reakció kivitelezését megfelelő oldószerben, -20 *C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 0- 150 *C-on, 30 perctől 3 napig terjedő ideig végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk étereket, mint például dimetíl-étert, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, monoglimet és diglimet; alifás szénhidrogéneket, mint például pentánt, hexánt és heptánt; aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt és xilolt; és ezek megfelelő elegyeiL A katalitikus redukció körülményei azonosak a fentiekben a -COOR1 és -COOR2 csoport dezészterezésénél bemutatott körülményekkel. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek a szakirodalomban ismertetett, jól ismert eljárásokkal könynyen előállíthatta [B. Neises és társai Angew Chem. Int. Ed. Engl., 77,522 (1978)]. 2. művelet Ebben a műveletben valamilyen, eltávolítható (B) funkcionális csoportot viszünk be a (VII) általános képlett! vegyidet aktív metiléncsoportjába (a karbonsavészter a-helyzetébe); az eljárás kivitelezését valamilyen, ismert eljárással és ismert reagensek alkalmazásával egyszerűen elvégezhetjük. 3. művelet Ebben a műveletben a 2. művelettel előállított (VIII) általános képletű vegyületet malononitrillel vagy NC-CH2COOR5 általános képletű ciano-ecetsa vész térrel-a képletben R5 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal - kondenzál tatjuk lúgos közegben, és így (IX) általános képletű vegyületet kapunk. A műveletben alkalmazott bázisok, oldószerek és a reakciókörülmények azonosak az ilyen típusú, ismert eljárásokban alkalmazottakkal. 4. művelet Ebben a műveletben az előző műveletben ismertetett eljárással előállított, (IX) általános képletű vegyületet guanidinnel kezeljük, amelynek során a (IX) általános képletű vegyidet a cianocsoportnál vagy az észtermaradéknál reagál, majd pirrolo-pirimidingyűrű-képződéssel gyűrűzáródás következik be. A gyűrűzárás megvalósítását előnyösen lúgos közegben végezzük. Bázisként alkalmazhatunk fém-alkoxidokat, mint például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot és kálium-tere-butoxidot Oldószerként alkalmazhatunk metanolt, etanolt, propánok, tere-butil-alkoholt, dimetil-szulfoxidotés heptamedl-foszfor-amidot. A reakció hőmérséklettartománya 0-150 ‘C, előnyösen 20-100 *C. A reakcióidő 1-48 óra. 5. művelet Ebben a műveletben a 4. műveletben ismertetett eljárással előállított (IV-1) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése amino- vagy hidroxilcsoport - (II-1) általános képletű vegyületté - a képletben Y jelentése amino- vagy hidroxilcsoport - alakíthatjuk át úgy, hogy a -COOR3 * általános képletű észtermaradékot az (I) általános képletű savak előállításánál ismertetett dezészterezésnek vetjük alá. 6. művelet Ebben a műveletben az 5. műveletben ismertetett eljárással előállított, olyan (II-1) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése hidroxilcsoport redukáljuk, hogy (II-2) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése hidrogénatom - kapjunk. A redukálást a szakterületen ismert eljárással végezzük, előnyösen fém-hidrid, mint például borán (bór-hidridek), alán (alumínium-hidrid) vagy ezek szerves fémvegyidetekkel alkotott komplexei alkalmazásával. Az 5. és a 6. művelet fordított sorrendben is elvégezhető. Azaz a 7. műveletben vetjük alá a (IV-1) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése hidroxilcsoport - a 6. műveletben ismertetett redukciónak, hogy (IV-2) általános képletű vegyületet kapjunk, amelyben az Y jelentése hidrogénatom; majd az így kapott vegyületet a 8. műveletben az 5. műveletben ismertetett dezészterező eljárásnak vetjük alá, hogy (II-2) általános képlett! vegyületet kapjunk, amelyben Y helyén hidrogénatom áll. A (IV-1) általános képletű vegyület - a képletben Y jelentése hidroxilcsoport - helyettesítő csoportjainak jellege szerint vagy a dezészterezést, vagy a redukálást végezzük előbb. A fentiekben ismertetett 6. és 8. műveletekben a (II-2) és (II-2’) vagy (IV-2) és IV-2’) általános képletű vegyületből álló elegyeket elválaszthatjuk vagy ezek mindegyikét szelektív redukálásnak vethetjük alá. Az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek (II-3) általános képlettel jellemezhetők, ahol R jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal, és a (4) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatók elő. A (4) reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R és Y jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal;-COOR3 jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport,és Z jelentése RCH2CO- általános képletű csoport, amelyben R jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
