203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 203 105 B 10 vagy (a) általános képletű csoport, amelyben L jelentése fenil-, butil- vagy ciklohexil-csoport, R jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben M jelentése etil- vagy fenilcsoport, R jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal. Az Y szubsztituens jelentése előnyösen hidrogénatom. A következőkben részletesen ismertetjük a (4) reakcióvázlat műveleteit 9. művelet Ebben a műveletben a (X) általános képletű vegyületet [T. Kondo és társai, Chemistry Letters, 419 (1983)] és egy paraszubsztituált benzoesavésztert kondenzáltatunk (aldolreakció, Wittig reakció), majd az így kapott vcgyületet hidrogén atmoszférában katalitikusán redukáljuk, hogy (XII) általános képletű vegyületet kapjunk. A kondenzál tatást az 1. műveletben ismertetett reakciókörülmények között, az ott megnevezett oldószerekben, reakcióhőmérsékleten és reagensekkel végezzük. A hidrogén atmoszférában végzett katalitikus redukciót a fentiekben a -COOR' és -COOR2 általános képletű csoportok dezészterezésénél ismertetett körülmények között játszatjuk le. 10. művelet Ebben a műveletben a (XII) általános képletű vegyület savas kezelésével eltávolítjuk a 3-helyzetben lévő izopropil-oxi-metil-védőcsoportot, a (XIII) általános képletű vegyület előállítására. A reakciókörülmények oldószerek és a hőmérséklet, azonosak a fentiekben a -COOR* és -COOR2 általános képletű csoportok dezészterezésénél alkalmazottakkal [(B-l) és (B-2) eljárás]. 11. művelet Ebben a műveletben a 10. műveletben ismertetett eljárással előállított (XIII) általános képletű vegyület dehidrogénezésével olyan (IV-3) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben Y jelentése hidrogénatom. 12. művelet Ebben a műveletben a 11. műveletben ismertetett eljárással előállított (IV-3) általános képletű vegyület - a képletben Y jelentése hidrogénatom - dezészterezésével (II-3) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakciókörülmények, oldószerek és a hőmérséklet azonosak a fentiekben a -COOR1 és -COOR2 általános képletű csoportok dezészterezésénél alkalmazottakkal [(A), (B-l), (B-2) és (Q eljárások]. A 10-12. műveleteket bármilyen sorrendben végezhetjük a (II-3) általános képletű vegyületek előállítására. A műveletek sorrendjét a (XII), (XIII) és (IV-3) általános képletű vegyületek helyettesítő csoportjainak jellege szerint választjuk meg. Az így kapott (II-3) általános képletű vegyületeket szükség esetén (0-2) általános képletű vegyületté konvertálhatjuk, a pirimidingyűrű helyettesítő csoportjának átalakítására a szakterületen ismert eljárásokkal [Protein Nucleic acid Enzyme Extra Issue, Chemical synthesis of nucleic acids, Kyoritsu Shuppan (1968)]. A (II-3) általános képletű vegyületeket ugyancsak a fentiekben ismertetett helyettesítő csoport átalakító reakcióval alakíthatjuk át olyan vegyületekké, amelyekben X jelentése aminocsoport. Az 1-12. műveletekben, valamint az (V) és (XIII) általános képletű kiindulási vegyületek előállítási eljárásában alkalmazott reakciók, reagensek és a reakciókörülmények ismertek, és részletes leírásukat megtaláljuk a következő szakirodalmi kiadványokban: J. F. W. McOmine, Protective Groups in Oiganic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973); Pine, Hendrikson, Hammond, Organic Chemistry (4th edition) [/]-[//], Hirokawa Shoten (1982); és M. Fieser and L. Fieser, Reagents for Organic Synthesis vol. 1-10, Wiley-Interscience, New York, London, Sydney and Toronto (1969—1982). A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és az intermedier vegyületek reakcióelegytől váló elválasztása valamilyen, hagyományos elválasztó és tisztító eljárással történhet. Ilyen eljárások például a koncentrálás, oldószeres extrahálás, kromatografálás és átkristályosítás. A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott (II) és (III) általános képletű vegyületek, illetve az eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek sóformájúak is lehetnek. Ezeket az adott esetben bázikus, savas vagy kvatemer sókat az ismert eljárások valamelyikével állíthatjuk elő. Bázikus sókként előállíthatunk alkálifém-, alkáliföldfém-, nem mérgező fém-, ammónium- és előnyösen 1-3 szénatomos alkil- vagy etanolcsoporttal helyettesített ammóniumsókat, mint például nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium-, alumínium-, cink-, ammónium-, trimetil-ammónium-, trietil-ammónium-, trietanol-ammónium-, piridinium- és előnyösen 1-3 szénatomos alkil- vagy etanolcsoporttal helyettesített piridiniumsókaL Savas sóként előállíthatunk ásványisavas sókat, mint például sósavas, kénsavas, salétromsavas, foszforsavas és bórsavas sókat, valamint szerves savas sókat, mint például oxálsavas, borkősavas, ecetsavas, trifluor-ecetsavas, metánszulfonsavas és kámforszulfonsavas sókat. Kvatemer sókként előállíthatunk metil-bromid-, metil-jodid-, metil-mctánszulfonát, metil-benzolszulfonát- és metil-p-toluol-szulfonátsókaL Az (I), (II) és (IV) általános képletű vegyületek pozitív és netagív töltéshordozókat egyaránt tartalmazó (zwitterionos) komplexvegyületek is lehetnek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, (I) általános képletű vegyületek jellemző példái a következő vegyületek: N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pÍ!Tolo[2,3-d]pirimidin-5--il)-propil]-benzoil] -dietil-L-glutamát, N-(4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5--il)-propil]-benzoil} -L-glutaminsav, N-{4-[3-(2,4-diamino-6hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil]-dietil-L-glutamát, N-{4-[3-(2,4-diamino-6-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glutam insav, N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát, N-(4-[3-(2-aminoU-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav, N-[4-[3-(2-aminoU-hidroxi-5,6-dihidropirrolo-[2,3--d]pirimidin-5-il)-propil]-benzil} -dietil-L-glutamát, N-{4-[2-(2-amino-4-hidroxi-5,6-dihidropiirolo[2,3--d]pirimidin-5-il)-etil]-benzoil]-dietil-L-glutamát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
