203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
25 HU 203 105 B 26 1,28 (3H, t, J = 6 Hz), 1,87-2,36 (4H, m), 2,40-2,57 (2H, m), 2,60-2,87 (4H, m), 3,96-4,37 (4H, qx2, J = 6 Hz), 4,56-4,90 (1H, m), 6,37 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7;71 (2H, d, J = 7,5 Hz). 6. eljárási példa N-{4-[3-(2-Amino-4-hidroxi-7H-pirrolo[2J-d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glulaminsav előállítása 27 mg, az 5. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 2,16 ml, 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán-víz-elegyben. Ehhez hozzáadtunk 0,189 ml, IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és kevertük szobahőmérsékleten 2,5 órán át. A tetrahidrofurán nagy részét elpárologtattuk, és a maradékhoz jéghűtés mellett 0,189 ml ecetsavat adtunk, és kevertük. A kapott csapadékot leszűrtük, és megszárítottuk. így 19 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr) 3400, 3300, 2950, 1700, 1650, 1540, 1510, 1400, 1340, 1240, 1080, 1020 cm1. 'H-NMR (Me2SO-dí)8: 1,80-2,17 (4H, m), 2,23-2,40 (2H, m), 2,53-2,83 (4H, m), 4,27-4,56 (1H, m), 6,33 (1H, s), 1XI (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,78 (2H, d, J = 7,5 Hz). 7. eljárási példa N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6-dihidropirrolo[2J--d]pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása 1,47 g, a 6. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet szuszpendáltunk 60 ml tetrahidrofuránban, és ehhez hozzáadtunk 120 ml, 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 21 órán át. Ezután az oldatot 601 ml, 0,1 N sósavoldattal semlegesítettük, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 112,5 ml, vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltuk, és ehhez 2,88 gdietil-L-glutamát-hidrokloridot, 1,295 ml difenilfoszforil-azidot és 2,52 ml trietil-amint adtunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, és kevertük 63 órán áL A kapott csapadékot leszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan izoláltuk és tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer: (1 : 20 —> (1: 10) térfogatarányú 6,9 térfogat% ammóniatartalmú etanol és 6,9 térfogat% ammóniatartalmú kloroform elegye). így 1,12 g színtelen, por formájú, cím szerinti terméket kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3330, 2930, 1740, 1670, 1640, 1570, 1540, 1440, 1375, 1300, 1200, 1095, 1020 cm*1. ‘H-NMR (CDClj/CDjODjő: 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), \X1 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,47-1,83 (4H, m), 2,00- 2,36 (2H, m), 2,37-2,50 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,10-3,37 (2H, m), 3,53-3,80 (1H, m), 3,96-4,33 (4H, qx2, J = 7,5 Hz), 4,60-4,87 (1H, m), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9 Hz). 8. eljárási példa N-{4-[2-(2-Amino-4-hidroxi-5,6-dihidropirrolo[2,3- -d]pirimidin-5-il)-etil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása 0,315 g, a 9. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 7. eljárási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettük alá. így 0,247 g, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3310, 2990, 1740, 1730, 1690, 1640, 1570, 1530, 1440, 1375, 1330, 1300, 1240, 1200, 1090, 1010, 850 cm1. ‘H-NMR (CDCl3/CD3OD)5: 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,53-2,87 (8H, m), 3,13- 3,90 (3H, m), 4,00-4,43 (4H, qx2, J = 7,5 Hz), 4,57-4,90 (1H, m), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9 Hz). 9. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-Diamino-5,6-dihidropirrolo[2,3-dj-pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása 94 mg, a 19. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 1 ml trifluor-ecetsavban, és szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, majd a maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk 70 'C hőmérsékleten, majd 2 ml dimetil-formamidban oldva 304 mg dietil-L-glutamátot adtunk hozzá. Az így kapott elegyhez 0 ”C hőmérsékleten 1,5 ml dimetil-formamidban oldva, 350 mg difenil-foszforil-azidot adtunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 ml dimetil-formamidban oldva 180 mg trietil-amint csepegtettünk hozzá. Ezt követően az elegyet 0 'C hőmérsékleten, 30 percig, majd szobahőmérsékleten 78 órán át kevertük, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 20 g szilikagél, eluálószer. először elválasztó tölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal kirázott diklór-metán, majd (40:1) -> (30:1) térfogatarán>tj, elválasztó tölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal kirázott diklór-metán és etanol elegye). így 88 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3350, 2990, 2945, 1740, 1610, 1540, 1508, 1438 cm*1. 'H-NMR (CDC13)S: 1,23 (H, q, J = 7 Hz), 1,43-1,80 (3H, m), 1,85-2,77 (7H, m), 2,95-3,30 (2H, m), 3,58 (1H, t, J = 11 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (1H, széles s), 4,63-4,83 (1H, m), 4,68 (1H, széles s), 7,00-7,23 (1H, m), 7,13 (2H, d, J = 8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8 Hz). 10. eljárási példa N-{4-[3-(2-Amino-4-hidroxi-5,6-dihidropirrolo[2,3- -d]pirirrúdin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glutanúnsav előállítása 1,05 g, a 7. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 63 ml, 2 : 1 térfogatarányú tetrahidrofurán-víz-elegyben, és ehhez 7,35 ml, IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, és szobahőmérsékleten kevertük 2,5 órán át A tetrahidrofuránt elpárologtattuk, majd a reakcióelegyben lévő, kismennyiségű, szilárd anyagot leszűrtük, és a szűrlethez 7,35 ml ecetsavat adtunk, és a kapott csapadékot leszűrtük. A csapadékot vízzel mostuk, és megszárítottuk. így 0,85 g, színtelen, por formájú, cím szerinti terméket kaptunk. A termék elemzési eredményei: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
