203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
27 HU 203 105 B 28 IR (KBr): 3340, 2930, 1690, 1630, 1540, 1440, 1300, 1080, 850 cm-1. ‘H-NMR (DMSO-d«)8: 1,20-1,80 (4H, m), 1,87-2,17 (2H, m), 223-2,40 (2H, m), 2,50-2,77 (2H, m), 2,83- 320 (2H, m), 330-3,63 (1H, m), 4,23-433 (1H, m), 726 (2H, d, J = 9 Hz), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz). 11. eljárási példa N-{4-[2-(2-Amino-4-hidroxi-5,6-dihidropirrolol2J-d]pirinúdin-5-il)-etil]-benzoil}-L-glutanmsav előállítása 0,195 g, a 8. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 10. eljárási példában alkalmazott reakciónak vetettünk alá, és így 0,153 g, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3250, 2900, 1650, 1580, 1440, 1300, 1090 cm"1. •H-NMR (DMSO-d«)6: 1,43-1,76 (1H, m), 1,98 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,80-2,10 (1H, m), 2,13-2,40 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 9 Hz), 2,90-323 (2H, m), 333-3,60 (1H, m), 4,10-4,43 (1H, m), 728 (2H, d, J = 9 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9 Hz). 12. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-Diamino-5,6-dihidropirrolo[2r3-d]-pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása 41 mg, a 9. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 10. eljárási példában ismertetett reakciónak vetettünk alá, így 32 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3700-2350, 3215, 1690-1620, 1540 cm-1. 'H-NMR (Me^O-d^: 1,02-1,85 (4H, m), 1,85-2,83 (6H, m), 2,90-330 (2H, m), 335 (1H, t, J = 11 Hz), 4,16-4,45 (1H, m), 638 (2H, széles s), 6,77 (2H, széles s), 6,90 (1H, széles s), 722 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz), 822 (1H, d, J = 7 Hz). 13. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-Diamino-6,7-dihidro-5H)-pirrolo[2,3- -djpirimidin-5 -il)-l-metil-propil]-benzoil} -dietil-L-glutamát előállítása 581 mg, a 21. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított (A) vegyületet az 1. eljárási példában - alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 640 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk. A tárnék elemzési eredményei: IR (KBr): 3375, 3200, 2975, 2930, 1738, 1608, 1430, 1200, 1008, 853 cm1. 'H-NMR (MezSO-tWS: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18 (3H, d, J = 7 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 126-1,44 (2H, m), 1,44-1,63 (2H, m), 1,90-220 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2,63-2,80 (1H, m), 2,90- 3,08 (2H, m), 330-330 (1H, m), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,37-430 (1H, m), 536 (2H, s), 5,37 (2H, s), 5,87 (125 H, s), 5,90 (0,75H, s,) 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8 Hz). 14. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-Diamino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d] -pirimidin-5-il)-l-metil-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása 600 mg, a 13. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 2. eljárási példában alkalmazott reakciónak vetettük alá. így 508 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3350, 3200, 1690, 1680-1610, 1635, 1530, 1400, 1300, 853 cmr1. 'H-NMR (Me^O-d^jS: 1,20 (3H, d, J = 7 Hz), 1,25- 1,65 (4H, m), 1,87-220 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60-2,80 (1H, m), 3,00-320 (2H, m), 3,42-3,60 (1H, m), 422^1,40 (1H, m), 620-5,08 (5H, m), 728 (2H, d, J = 8 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 828-8,36 (1H, m). 15. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-Diamino-7H-pirrolo[2J-d]pirimidin-5- -il)-l-metil-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása 540 mg, a 21. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított (B) vegyületet az 1. eljárási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 556 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3340, 3180, 2935, 1735, 1640, 1610, 1580, 1200, 1095, 1018, 850 cnr1. 'H-NMR (CDC13)5: 123 (3H, t, J = 7 Hz), 130 (3H, d, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,80-2,05 (4H, m), 2,15-2,57 (4H, m), 2,83 (1H, tq, J = 7 Hz, 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 425 (2H, q, J = 7 Hz), 4,68 (2H, széles s), 4,75-4,87 (1H, m) 4,92 (2H, széles s), 6,43 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8 Hz), 8,81 (1H, széles s). 16. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-Diamino-711 -pirrolo[2J-d]pirimidin-5- -ilj-l-metil-propilj -L-glutaminsav előállítása 533 mg, a 15. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 2. eljárási példában alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 436 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk. A tennék elemzési eredményei: IR (KBr): 3350, 3205, 1650, 1640, 1540, 1400, 850 cm'1. 'H-NMR (Me^O-djS: 1,25 (3H, d, J = 7 Hz), 1,73- 220 (4H, m), 2,35 (3H, t, J = 8 Hz), 2,40-2,68 (2H, m), 2,85 (1H, tq, J = 7 Hz, 7 Hz), 4,32-4,45 (1H, m), 5,54 (2H, széles s), 6,06 (2H, széles s), 638 (1H, s), 733 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, J = 8 Hz 8,49 (1H, d, J = 8 Hz), 10,45 (1H, s). 17. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2r$-d]pirimidin-5- -il)-propil]-benzoil}-y-benzil-a-metil-L-glutamát előállítása 381 mg, a 17. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyülethez hozzáadtunk 3 ml trifluorecetsavat, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A 70 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárított maradékhoz 863 mg y-benzil-a-metil-L-glutamát-rokloridot adtunk 4 ml dimetil-formamidban oldva. Ehhez az elegyhez 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtettünk 4 ml dimetil-formamidban oldva 858 mg difenil-foszforoil-azidot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 4 ml dimetil-formamidban oldva 631 g trietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
