203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 105 B 2 A találmány daganatos megbetegedések ellen alkalmazható, új pirrolo- és pirrolino-pirimidin származékok és/vagy savaddíciós, bázissal képzett vagy kvatemer sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az élő szervezetekben fontos szerepet játszik a fólsav, amely a különböző enzimreakciókban, mint például a nukleinsavak bioszintézisében, aminosavak és peptidek metabolizmusában, valamint a metánfejlesztésben koenzimként viselkedik. A fólsav különösen a nukleinsavak szintézisében játszik fontos szerepet, elsősorban a purin- és a timidin-szintézisben. A fólsav általában úgy válik biológiailag aktív anyaggá, hogy kétlépcsős redukcióval aktivált koenzimvegyületté alakítják. Ismeretes, hogy az ametopterin (metotrexát: MTX) és az ehhez hasonló vegyületek úgy gátolják meg a dihidrofólsav tetrahidrofólsavvá való redukcióját, hogy a domináns enzimet erősen hozzákapcsolják (dihidrofólsavreduktáz). Ezeket a vegyületeket daganatos megbetegedések elleni gyógyszerekként fejlesztették ki DNS-szintézisgáltó és következésképpen sejtpusztító hatásuk miatt, és napjainkban ezek a hatóanyagok a legnagyobb klinikai jelentőségűek. Azonban kifejlesztettek olyan, új, daganatos megbetegedések elleni tetrahidro-aminopterin-hatóanyagokat is (5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidro-aminopterin: DDATHF), amelyek - a fentiekben ismertetett hatóanyagokkal ellentétben - nem gátolják a dihidrofólsav-reduktázt, és amelyek fő hatásmechanizmusa a purín-bioszintézis első fázisában szükséges glicinamid-ribonuklcotid-transzformiláz gátlása [Journal of Medicinal Chemistry, 28, 914 (1985)]. Napjainkban is erőteljesen kutatják a rosszindulatú daganatos megbetegedések leküzdésének lehetőségeit, azzal a célkitűzéssel, hogy az eddig ismert gyógyszereknél hatásosabb és a rákos sejtekre specifikusabban mérgező hatású, új hatásmechanizmussal működő gyógyszereket fejlesszenek ki. A daganatos megbetegedések kezelésére klinikailag széleskörűen alkalmazott MTX, amelynek hatásmechanizmusa a fólsavval való összeférhetetlenségén alapul, hátránya, hogy viszonylag erősen mérgező, tömör daganatos megbetegedések ellen nem túlságosan hatásos, ezért gyógyhatása nem kielégítő. A fenti hátrányok kiküszöbölésére végzett munkánk során azt tapasztaltuk, hogy bizonyos, új pirrolo- és pirrolino-pirimidin-származékok daganatos sejtekre specifikus mérgező hatást fejtenek ki, és daganatos megbetegedések ellen kiválóan alkalmazhatók. Találmányunk olyan, (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítási eljárására vonatkozik, amelyek képletében az A-gyűrű jelentése pírról- vagy pirrolingyűrű, X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport, Y jelentése hidrogéntom vagy hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2-4 egész szám; és az R jelentése minden ismétlődő n egységben különböző is lehet. A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós, bázissal képzett vagy kvatemer sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy valamely halógenidjét, észterét, anhidridjét, vegyes anhidridjét, azidját vagy egyéb szokásos reaktív származékát - a képletben az A-gyűrű, X, Y és R jelentése, valamint n értéke a fentiekben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott -, és kívánt esetben az A-gyűrű helyén pirrolgyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy A-gyűrű helyén pirrolingyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk; és kívánt esetben az R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R1 és R2 helyén benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dezész terezünk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. Találmányunk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik. Ha a fentiekben ismertetett vegyületekben X vagy Y jelentése hidroxilcsoport, az (I), (II) és (IV) általános képletű vegyületek mindegyike a megfelelő tautomereket tartalmazó izomerelegy formájú is lehet. Az (1) és (2) reakcióvázlatokban e vegyületek szerkezetének tautomer izomerizációra hajlamos részét és a tautomer egyensúlyi állapotot mutatjuk be. Leírásunkban az egyszerűség kedvéért csak a hidroxil-csoportokat tartalmazó vegyületeket és elnevezésüket ismertetjük, de ezekbe beleértjük az oxoformájú vegyületeket is. A találmányunk szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületekben két vagy több aszimmetrikus központ lehet és az abszolút konfigurációja az aszimmetrikus szénatomoknak S, R vagy SR lehet, de abban az esetben, ha az oldalláncban lévő aszimmetrikus szénatom a természetes glutaminsavból származik, az abszolút konfiguráció mindig S(L). Az (I) általános képletű vegyületek a fentieknek megfelelően két vagy több diasztereoizomer formában fordulhatnak elő, amelyek szükség esetén valmailyen, szokásos elválasztási és tisztítási eljárással választhatók el egymástól. Találmányunk az összes diasztereoizomer előállítási eljárására vonatkozik. A fenti képletekben lévő R szubsztituens jelentését képező 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport lehet. R1 és R2 jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy tere -buti 1-csoport A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (II) általános képletű vegyülettel vagy valamilyen reakcióképes származékával, mint például halogenidjével, észterével, anhidridjével, vegyes anhidridjével, azidjával, vagy egyéb szokásos reaktív-származékával acilezzük. Az acilezést végezhetjük például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet karbodiimid, difenil-foszforil-azid vagy dietil-foszforo-cianidát jelenlétében acilezzük a (II) általános képletű vegyülettel. A (III) általános képletű vegyület mennyisége az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
