203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 203 105 B 4 alkalmazott (II) általános képletű vegyületre számolva általában 1-20 mólekvivalens, előnyösen 1-5 mólekvivalens. A karbodiimid mennyisége az alkalmazott (II) általános képletű vegyületre számolva 1-25 mólekvivalens, előnyösen 1-5 mólekvivalens. Karbodiimidként gyakorlati megfontolásokból előnyösen diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk, azonban egyéb karbodiimidek is, mint például a difenil-kaibodiimid, di-(o-tolil)-karbodiimid, di-(p-tolil)-karbodiimid, di-(terc-butil)-karbodiimid, l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid, l-ciklohexil-3-(4-dielilamino-ciklohexil)-karbodiimid, l-etil-3-(2-dietilamino-propil)-karbodiimid és az l-etil-3-(3-dietilamino-propil)-karbodiimid alkalmazhatók. Az acilezést előnyösen valamilyen oldószerben, mint például vízben; alkoholokban, például metanolban, etanolban; éterekben, például dimetil-éteiben, dietil-éterben, te trahidrofuránban, dioxánban, monoglimben, diglimben; nitrilekben, például acetonitrolben; észterekben, például etil-acetátban; halogénezett szénhidrogénekben, például diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban; aromás szénhidrogénekben, például benzolban, toluol ban, xilolban; acetonban; nitro-metánban; pirídinben; dimetil-szulfoxidban; dimetil-formamidban; hexametil-foszforamidban; szulfolánban, vagy ezek két vagy több komponensből álló elegyeiben végezzük. A reakció kivitelezése általában 2-14 pH-tartományban, előnyösen 6-9 pH-tartományban, -10 *C-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig (legfeljebb 100 *C-ig), előnyösen 0-tól 50 *C-ig terjedő hőmérséklettartományban történik. A reakcióidő 1-100 óra. A reakcióelegy pH-ját szükség esetén valamilyen sav, például sósav, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy ecetsav; vagy valamilyen lúg, például nátrium-alkoholát, mint például nátrium-metilát vagy nátrium-etilát; vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid, báriumhidroxid, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, mint például nátrium-karbonát, bárium-karbonát, kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát vagy valamilyen amin, mint például trimetil-amin, trietil-amin, trietanol-amin vagy piridin; vagy valamilyen puffer, például foszfát, borát- vagy acetát-puffer adagolásával állítjuk be. A reakció kivitelezése még előnyösebben valamilyen, az acilezést elősegítő katalizátor jelenlétében történik. Katalizátorként savas vagy lúgos katalizátorokat alkalmazhatunk. Lúgos katalizátorként alkalmazhatunk valamilyen tcrcier-amint, például alifás tercier amint, mint például trietil-amint; aromás tercier amint, mint például piridint, a-, ß-, y-pikolint, 2,6-lutidint, 4-(dimetil-amino)-piridint, 4-( 1 -pirrolidinilj-piridint, dimetil-anilint vagy dietil-anilinL Savas katalizátorként alkalmazhatunk Lewis savakat, mint például vízmentes cink-kloridot, vízmentes alumínium-kloridot (AlClj), vízmentes vas(III)-kloridot, titán-tetrakloridot, ón-tetrakloridot, antimon-pentakloridot, kobalt-kloridot, réz(H)-kloridot vagy bór-trifluorid-etiléter-komplexeL A fentiekben ismertetett katalizátorok köz ül a leg több esetben a 4-(dimetil-amino)-piridin vagy a 4-(l-pirrolidinil)-piridin alkalmazása előnyös. Az acilezés elősegítésére elegendő katalizátormennyiség általában a (II) általános képletű vegyület mennyiségére számolva 0,01-10 mólekvivalens, előnyösen 0,1-1 mólekvivalens. Az acilezésre alkalmazott, (II) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai lehetnek halogenidek, például fluoridok, kloridok, bromidok vagy jodidok; savanhidridek, például jód-ecetsavanhidrid, izobutánsavanhidrid; monoalkil-karbonsavészterekkel, mint például mono-metil-karbonsavészterekkel, mono-etil-karbonsavészterekkel, mono-propil-karbonsavészterekkel, mono-izopropil-karbonsavészterekkel, mono- - butil-karbonsavészterekkel, mono-izobutil-karbonsavészterekkel, mono-szek-butil-karbonsavészterekkel vagy mono-terc-butil-karbonsavészterekkel alkotott, vegyes savanhidridek; aktív észterek, mint például egy ciano-metil-észter, karboetoxi-metilészter, metoxi-metil-észter, fenil-észter, o-nitro-fenilészter, p-nitro-fenilészter, p-karbo-metoxi-fenilészter, p-ciano-fenilészter, vagy tiofenilészter, savazidok; foszforsav-diészterekkel, például dimetil-foszfáttal, dietil-foszfáttal, dibenzil-foszfáttal vagy difenil-foszfáttal alkotott vegyes savanhidridek, foszforossav-diészterekkel, mint például dimetil-foszfittal, dietil-foszfittal, dibenzil-foszfittal vagy difenil-foszfíttal alkotott vegyes savanhidridek. Az ilyen reakcióképes származékok acilezőszerként való alkalmazásakor az oldószer, a katalizátor és a reakcióhőmérséklet azonos a fentiekben ismertetett, karbodiimidszármazék jelenlétében megvalósított acilezésnél alkalmazottakkal. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rl és R2 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 jelentése benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (II) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet valamilyen, ismert bontó eljárással vagy katalitikus redukcióval dezészterezzük. A bontást végezhetjük lúgos közegben megvalósított hidrolízissel [(A) eljárás], savas közegben megvalósított hidrolízissel [(B-l) eljárás] vagy nem vizes közegben megvalósított savas hidrolízissel [(B-2) eljárás]. Az (A) eljárásban alkalmazható bázisok a következők lehetnek: alkoxidok, mint például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-butoxid vagy kálium-butoxid; fémhidroxidok, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid vagy bárium-hidroxid; valamint aminok, mint például ammónia, trietil-amin vagy piridin. A (B-l) eljárásban alkalmazható savak a következők lehetnek: ásványi savak, mint például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav; vagy szerves savak, mint például trifluor-ccetsav, triklór-ecetsav, metánszulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy kámforszulfonsav. A (B-2) eljárásban alkalmazható katalizátorok a következők lehetnek: ásványi savak, mint például sósav, hidrogén-bromid, perklórsav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav; szerves savak, mint például trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav vagy kámforszulfonsav; valamint Lewis savak, mint például vízmentes cink-klorid, vízmentes alumínium-klorid (A1C13), vízmentes vas(III)-klorid, titán-tetraklorid, ón-tetraklorid, antimon-pentaklorid, kobalt-klorid, réz(II)-klorid vagy bór- üifl uorid-eti léter-komplex. A bontás kivitelezését megfelelő oldószerben, 0 ’C- tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 10-80 *C-on, 30 perctől 2 napig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
