203104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új perhidroazacikloalkano-[1,2-a]-imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 203 104 B 16 -CZ/jCHjCON-), 2,10-1,10 (c.a., 6H, TÖmegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 168 (M+), 85 (cjiF&y. 19. példa 2 ,5 -Dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 12-a]inúdazol előállítása I, 4 g (5,76 mmól) izobutil-5-oxo-2-imidazolidinv -propionát-hidrogén-kloríd 100 ml vízzel készült oldatát 0,54 g (6,4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, és 100 *C-on 20 órán keresztül melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát, aceton és metanol 6:3:1 térfogatarányú elegyével. 300 mg (37%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont* 155-157 *C. 20. példa 2^-Dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[l ^-aj imidazol előállítása II, 6 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 60 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadjuk 58 g (0,21 mól) etil-3-benzil-5-oxo-2-imidazolidin-propionát és 52,9 g (0,84 mól) ammónium-formíát 580 ml metanollal készült oldatát Az elegyet nitrogén atmoszférában 1 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Az elegyet 40 *C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 145 ml 32%-os ammóniát és a hőmérsékletet 1,5 órán keresztül 40 és 50 *C közötti értéken tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml vízzel hígítjuk és 200 ml Amberlite IR 120 H és 200 ml Amberlite IRA 68 ioncserélő gyanta jelenlétében 1,5 órán keresztül keverjük. A gyantát leszűrjük és 600 ml vízzel mossuk. A tiszta oldatot vákuumban, 60 *C-on bepároljuk. A kapott olajat etanollal azeotróposan desztillálva vízmentesítjük. A maradékot 75 ml acetonnal eldörzsöljük. 19,7 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 154-157 *C. I SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű perhidroazacikloalkano[l ,2-a] imidazol-származékok - a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CHR*CONHR7 vagy -CHRtOOR7’ általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése hidrogénatom, R7’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, -CH2OH vagy benzilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CONHj vagy -COOR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n áléke 2, 3 vagy 4 - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és R4 jelentése hidrogénatom - egy (3) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott és Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - reagáltatunk, vagy b) egy (4) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott, R4 jelentése hidrogénatom és Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - ciklizálunk, majd i) kívánt esetben egy R3 helyén levő -COOH csoportot észterezünk, s azt kívánt esetben amidáljuk, vagy ii) kívánt esetben egy kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bróm-ecetsav-(l-4 szénatomos alkil)-észterrel, majd iii) kívánt esetben a kapott, R1 helyén - CHjRtO-OR7' általános képletű csoportot - ahol R6 és R7' jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó vegyületet ammóniával kezeljük. (Elsőbbsége: 1989. 02. 07.) 2. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázis jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot vagy nátrium-karbonátot használunk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.) 4. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy ammónium-hidroxid jelenlétében ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.) 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R*-R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1989.02.07.) 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2.5- dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[l ,2-a]imidazol, 2.5- dioxo-7a-metil-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a]imidazol, (3S)-3,7a-dimetü-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo [l,2-a]imidazol, (3R,S)-3,7a-dimetil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo [l,2-a]imidazol, (3S)-2,5-dioxo-3-metil-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a] imidazol, (3R,S)-2,5-dioxo-3-metil-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol, (3S)-2,5-dioxo-3-izobutil-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a] imidazol, 2.5- dioxo-1 -etil-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol, 2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol, etil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-1 - -acetát, 2.5- dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[ 1 ,2-a] imidazol-1 -acetamid, (3S)-3-benzil-2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l,2-a] imidazol, (3S)-3-(hidroxi-metil)-2,5-dioxo-1 H-pirrolo[ 1 ,2-a]imidazol, 2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1 ,2-a]imidazol-7a-karbonsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
