203104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új perhidroazacikloalkano-[1,2-a]-imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

9

HU 203 104 B

10

NMR-spektrum (CDC13) 8:4,45 (t, J = 6 Hz, 1H, III II-N-C//-N-), 3,10 (s, 2H, -N-CHrCO); Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,6 mA) m/z: 214 (M*), 157-(M-C4H,)+, 85 (M-CAjOX

(C) 2,5-Dioxo-hexahidro-l H-pirrolo[l 2 -a] imidazol előállítása

4 g (18,7 mmól) izobutil-4-oxo-2-imidazolidin-propionátot 120-130 *C belső hőmérséklet mellett, vákuumban 3-5 órán keresztül keverünk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük.

0,75 g (28,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 155-157 *C; I

NMR-spektrum (CDC13) 8: 5,45 (t, J = 6 Hz, 1H, -CH),

I

I

4,23 és 3,60 (ABq, J = 16Hz, 2H, -COC//2N-); TÖmegspektrum (E.I., 70 eV, 1,6 m A) m/z: 140 (M+), 97 (M-CONH)\

2. példa

2j>-Dioxo-7a-metil-hexahidro-lH-pirrolo[l 2-a]imidazol előállítása

18,4 g (0,166 mmól) glicinamid-hidiogén-klorid 200 ml vízzel készült, 10%-os nátrium-hidroxiddal (kb. 60 ml) pH 9,5-re állított oldatához 20 g (0,139 mmól) etil-4-oxo-pentanoátot adunk. Az oldatot 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével.

4.5 g (21%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 187-189 'C;

NMR-spektrum (CDC13) 8:4,17 és 3,53 (ABq, J = 16 Hz,

I

2H, -NC//2CO), 1,5 (s, 3H, -C//3); TÖmegspektrum (E.I., 70 eV, 1,6 mA) m/z: 154 (M)+, 139 (M-CH3)*, 111 (M-CONH)L

3. példa

(3S)-3,7a-Dimetil-2 2-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo [1 2-aJimidazol előállítása

20,7 g (0,166 mól) L-alaninamid-hidrogén-kloridot és 20 g (0,13 mól) etil-4-oxo-pentanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.

4.5 g (19,1%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 228-230 *C (bomlás közben);

[a]D = +50,7' (c = 3, H20);

I

NMR-spektrum (CDC13) 8: 7,95 (széles s, 1H, -N//),

I

4,30 (q, J = 8 Hz, 1H, -C//CH3), 3,00-2,10 (c.a.,

I

4H, -CHJZHr-), 1,60 (s, 3H, -C-C//3), 1,45 (d,

I

J = 8 Hz, 3H, -C//3OH).

Tömegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 168 (M+), 153 (M-CH3)\ 125 (M-CHNO)L 112 MCÄOy. 4

4. példa

(3R,S)-3,7a-D ime til-2,5-dioxo-hexahidro-l H-pirrolo [1 2-a]imidazol előállítása

6,9 g (0,055 mól) DL-alaninamidot és 6,7 g (0,043

mól) etil-4-oxo-pentanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.

1,65 g (22,8%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 184-192 "C;

NMR-spektrum (DMSO-d«) 8: 8,80 (széles s, 1H,

I I-N\H), 3,90 (q, J = 7,5 Hz, 1H, -CHCH3), 3,00-I

2,00 (c.a., 4H, -CH2CHr-), 1,42 (s, 3H, -C-0/3),

1,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H, -CHCH3).

5. példa

(3S)-2J-Dioxo-3-metil-hexahidro-lH-pirrolo[l ,2-a] imidazol előállítása

0,870 g (3,8 mmól) izobutil-(4S)-4-metil-5-oxo-2- -imidazolidin-propionátot 110-120 ’C belső hőmérsékleten, oldószer nélkül 5 órán keresztül keverünk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegyével. Az összegyűjtött frakciókat bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük.

0,4 g (68,2%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 126-129 ”C;

I

NMR-spektrum (CDC13) 8:8,02 (széles s, 1H, -CONH),

I I

5,35 (t, J = 5 Hz, 1H, -NC//NH), 4,30 (q, J = 8Hz, I I

1H, -NC//CH3), 2,90-1,80 (c.a., 4H,

I-COCH2CHr-), 1,38 (d, J = 8 Hz, 3H, CW3CH-); TÖmegspektrum (EJ., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 154 (M*), 139 (M-CH3)+, 111 (M-CHNO)+, 98 (MC3H,0)+.

6. példa

(3R,S)-2£-Dioxo-3-metil-hexahidro-lH-pirrolo[12- -ajimidazol előállítása

6,9 g (0,055 mól) DL-alaninamid-hidrogén-kloridot és 7,3 g (0,046 mól) izobutil-4-oxo-butanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.

1,7 g (24%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 84-86 "C;

NMR-spektrum (DMSO-d«) 8: 8,55 (széles s, 1H,

I III-NH), 5,20 (t, J = 5 Hz, -NC//NH), 3,92 (2,

I

J = 6,5 Hz, 1H, -C//CH3), 2,82-1,50 (c.a., 4H,

I-CH2CHz-), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H, -CHC//3); TÖmegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 154 (M+), 111 (M-CHNO)+, 98 (M-QIW.

7. példa

(3S )-22>-Dioxo-3-izobutil-hexahidro-lH-pirrolo[l 2- -a] imidazol előállítása

1,4 g (5,4 mmól) izobutil-(4S)-4-izobutil-5-oxo-2- -imidazolidin-propionátot 130-140 °C belső hőmérsékleten 5 órán keresztül melegítünk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9 : 1

térfogatarányú elegyével.

0,45 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6