203104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új perhidroazacikloalkano-[1,2-a]-imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11

HU 203 104 B

12

Olvadáspont: 156-157 'C;

NMR-spektrum (CDC13) 6:7,35 (széles s, 1H, -CONH),

I I I

530 (t, J = 6 Hz, 1H, -NC//NH), 4,22 (c.a., 1H,

I I I-NC//CO), 2,75-1,40 (c.a., 7H, -CHjCHr- és I I-CflC//2C//-), 1,03 és 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H, -C//3);

Tbrnegspektrum (E.I., 70 eV, 13 mA) m/z: 196 (M*), 140 (M-CÄO)4,84 (M-QHjoNO)*.

8. példc

2j-Dioxo-l-etil-hexahidro-lH-pirrolo[lJ2-a]imidazol

előállítása

2,1 g (15,1 mmól)glicin-etil-amid-hidrogén-kloridot és 2 g (12,6 mmól) izobutil-4-oxo-butanoátot a 2. példában leírtak szerint reagál tatunk.

03 g (233%) cím szerinti vegyületet kapunk, viszkózus olaj fámájában.

Rf = 0,51 (szilikagél lemez, eluens: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye);

NMR-spektrum (CDC13) 8: 5,27 (t, J = 6 Hz, 1H,

I I I-NC//N-), 4,20 és 3,45 (AB,, J = 17 Hz, 2H,

I I I

-NC//2CO), 335 (q, J = 7 Hz, 2H, -NCZ/jCHj),

I

2,70-1,75 (c.a„ 4H, -COC//2C//2CH-), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, -CH3);

Tbrnegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 168 (M+), 112 (M-QíW, 97 (M-C4H70)+.

9. példa

2^-Dioxo-hexahidro-l H-pirrolo[ 1 2-aj imidazol előállítása

43 g (38 mmól) glicinamid-hidrogén-kloridot és 5 g (31,6 mmól) izobutil-4-oxo-butanoátot a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk.

1 g (22,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 154-157 *C.

10. példa

2£-Dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[l J2-a]imidazol-l-ecetsav-etil-észter előállítása 0,5 g (3,57 mmól) 2,5-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[13-a]imidazol, 0,57 g (1,78 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid és 2,5 g (17,8 mmól) kálium-karbonát elegyét 6 ml vízmentes acetonitrilben szobahőmérsékleten 1 lkán keresztül keverjük. Hozzáadunk 0,5 ml (4,53 mmól) bróm-ecetsav-etil-észtert és a szuszpenziót 60 *C-on 2,5 órán keresztül melegítjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát, aceton és metanol 6:3:1 térfogatarányú elegyével.

0,7 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 75-80 *C;

III

NMR-spektrum (CDCI3) 8: 5,40 (c.a„ 1H, -NC//N), 431 (q, J = 73 Hz, 2H, -COOC//2CH3), 4,32

I

I

és 3,68 (AB,, J = 15,9 Hz, 2H, -NC//2CO-), 4,30 és 3,80 (AB,, J = 17,8 Hz, 2H, -CHJCOOEi), 2,80-1,70 (c.a., 4H, -C//2C//^), 138 (t, J = 73 Hz, 3H, -COOCHjO/O;

Tbrnegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 226 (M+), 153 (M-C02Et)+, 140 (M-CH2C02Et).

11. példa

2,5-Dioxo-hexahidro-lH-pirrolol 1J2-a]imidazol-l-acetamid előállítása

1,4 g (6,18 mmól) 2,5-dioxo-hexahidropirrolo [l,2-a]imidazol-l-ecetsav-etiI-észter 25 ml metanollal készült oldatát 0 *C-on ammóniával telítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd a csapadékot összegyűjtjük, metanollal mossuk és szárítjuk.

0,9 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 182-185 *C;

NMR-spektrum (DMSO-d«) 8: 7,50 és 7,10 (2s, 2H,

I I I-CON//2), 535 (c.a., 1H, -NC//N), 3,94 és 335 I

(AB,, J = 16 Hz, 2H, -NC//2CO), 2,90 és 1,90 (c.a., 4H, -CH2CH2-):

Tbrnegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 139 (MCHjCONHí)*.

12. példa

(3S)-3-Benzil-2J-dioxo-hexahidro-lH-pirrolo[12-a] imidazol előállítása

2.3 g (7,33 mmól) izobutil-(4S)-4-benzil-5-oxo-2- -imidazolidin-propionát 100 ml toluollal készült oldatát 8 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk.

850 mg (50%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 141-145 *C;

NMR-spektrum (CDC13) 8: 7,25 (s, 5H, PhH), 7,02 (széles s, 1H, NH), 432 (t, J = 4,5 Hz, 1H,

I III

PhCH2C//), 4,37 (t, J = 5 Hz, 1H,-NCHNH),3,13 I

(d, J = 4,5 Hz, 2H, PhC//2-), 2,80-1,6 (c.a., 4H, -CH£Hr-)\

Tbrnegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA) m/z: 230 (M*), 139 (M-C7H7)+, 91 (CjH-j)*, 84 (CANO)*.

13. példa

(3S)-3-(Mdroxi-metil)-2$-dioxo-hexahidro-llI-pirrolo[l 2-a]imidazol előállítása

10 g (0,071 mól) L-szerinamid-hidrogén-kloridot és 1135 g (0,071 mól) izobutil 4-oxo-butanoátot a 2. példában ismertetett módon reagáltatunk, majd a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 8 : 2 térfogatarányú elegyével.

2.3 g (19%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 150-162 ‘C;

NMR-spektrum (DMSO-d«) 8: 8,57 (széles s, 1H,

I III-NH), 5,15 (t, J = 5 Hz, 1H, N-C//-NH), 4,97 (ABCX rendszer, 1H, -CHzOH), 3,88-3,81

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7