203104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új perhidroazacikloalkano-[1,2-a]-imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 203 104 B 8 Az oxiracetam az aggkori elmebaj és hasonló betegségek kezelésére alkalmazott vegyületek egyike. Az (1) általános képletű vegyületeket hasonló dózisokban adhatjuk a betegeknek, a dózisszinteket és az adagolás gyakoriságát természetesen az (1) általános képletű vegyületek nagyobb aktivitását és jobb farmakológiai profilját figyelembe véve szabhatjuk meg. Az orálisan alkalmazott dózisegységek célszerűen 0. 05-20 mg/kg hatóanyagot, előnyösen 0,1-5 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak, a parenterálisan alkalmazott dózisegységek célszerűen 0,05-10 mg/kg (1) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. A napi dózis orális alkalmazása esetén 0,05- 50 mg/kg, még előnyösebben kb. 0,1-20 mg/kg az (1) általános képletű vegyületből. A hatóanyagot naponta 1-6 alkalommal adhatjuk a betegnek. Az (1) általános képletű vegyületeket más, gyógyászatilag hatékony anyagokkal is adagolhatjuk kombinációban, egyidejűleg vagy egymás után, különösen olyan vegyületekkel, amelyeket az öregebb betegek kezelésére alkalmazunk, ilyenek például a nyugtatók, diuretikumok, vérnyomáscsökkentők, értágítók, és inotróp szerek. A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. kísérlet (A) Izobutil-(E)-4-hidroxi-2-butenoát előállítása 300 g (1,9 mól) izobutil-3,4-epoxi-butanoát 2,5 1 toluollal készült, jéghideg oldatához 3 g (0,07 mól) 55%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk részletekben. Az oldatot 0-5 'C-on 1 órán keresztül keverjük, majd újabb 3 g (0,07 mól) 55%-os olajos nátrium-hidrid-et adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 0,41,60 ml 10%-os sósavat tartalmazó nátrium-klorid-oldattal, majd kétszer 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot desztilláljuk. 175 g (58,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, forráspontja 89-90 ‘C (64,5 Pa). NMR-spektrum (CDC13) 8:7,05 (dt, J = 15 Hz, és 4 Hz, I 1H, -C//=CH-CO), 6,12 (dt, J = 15 Hz és 2 Hz, I 1H, -CH=C//-CO), 4,40 (c.a, 2H, -C//2OH); TÖmegspektrum (E.I., 70 eV, 1,6 mA) m/z: 127 (MCH2OH)+, 83 (M-CjHsO,)*. (B) Izobutil-(E)-4-oxo-2-butenoát előállítása 100 g (0,463 mól) piridinium-klór-kromát 350 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 50 g (0,316 mól) izobutil-(E)-4-hidroxi-krotonát 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegy hőmérsékletét fokozatosan 40 *C-ra emeljük, és az elegyet hűtés nélkül két órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 0,9 1 dietil-étert, és a felülúszót a kapott fekete, gumiszerű anyagról leöntjük. Az oldhatatlan maradékot kétszer 300 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat rövid Florisil rétegen átfolyatjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. 45,3 g (91,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. Rf = 0,5 (szilikagél lemez, ciklohexán-etil-acetát 6 : 4 térfogatarányú futtatóelegy); NMR-spektrum (CDC13) 8: 9,80 (ABX, 1H, -O/O), 6,98 és 6,75 (ABX, JAB = 15 Hz, 2H, -0/=0/-); TÖmegspektrum (E.I., 70 eV, 15 mA) m/z: 155 (M-H)\ 85 (M-U3H302)+. (O Izobutil-4-oxo-butanoát előállítása 97 g (0,62 mól) izobutil-(E)-4-oxo-2-butenoát 800 ml 96%-os etanollal készült oldatához 9,7 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegybe 5-10 ‘C-on atmoszférikus nyomáson 20 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk. A katalizátort eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 97,6 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,41 (szilikagél lemez, ciklohexán-etil-acetát 6 : 4 térfogatarányú futtatóelegy): NMR-spektrum (CDC13) 8: 12,5 (d, J = 1 Hz, 1H, -O/O), 3,85 (d, J = 6 Hz, 2H, -COOCZ/j-), 2,80- 1 2,40 (c.a„ 4H, -C//2CH2CO), 2,10-1,70 (c.a„ 1H, -CHjC/ZMe,), 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H, -CH3). TÖmegspektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA): m/z: 103 (MC3H30)+, 85 (M-CaHjO,)*, 57 (M-X^HjOaT. 7. példa (A) Izobutil-(E)-l-(benzil-oxi-karbonil)-4-oxo-2-imidazolidin-akrilát előállítása 11 g (70,43 mmól) izobutil-(E)-4-oxo-2-butenoát 170 ml toluollal készült oldatához 14,67 g (70,43 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-glicinamidot és 0,67 g (3,5 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, Dean-Stark készülékben. A kapott oldatot lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, és a szűrletet 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal é s 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az összegyűjtött frakciókat bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. 7,72 g (31,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 97-100 *C; NMR-spektrum (CDC13) 8:6,80 (ABX, JAB = 15 Hz, I Jax = 7 Hz, 1H, -C H = CH-CO), 6,15 (c.a, 1H, I-CH=C//-CO), 5,70 (ABX, = 7 Hz, I-C//=CH-CH-), 4,10 és 3,97 (ABq, J = 16 Hz, I 2H, -COC//2N-). (B) Izobutil-4-oxo-2-imidazolidin-propionát előállítása 7,7 g (22,2 mmól) (E)-l-(benzil-oxi-karbonil)-4-oxo-2-imidazolidin-akrilát 200 ml 96%-os etanollal készült oldatához 0,5 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegybe 20 'C-on, atmoszférikus nyomáson 2 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk. A katalizátor eltávolítása és az oldószer elpárologtatósa után kapott maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. 4,1 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 50-52 ‘C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
