203104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új perhidroazacikloalkano-[1,2-a]-imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 203 104 B 6 (1974)] és állatban is [D.A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav. 12, 595 (1980)] jelentős memóriaromlást okoz, ami közvetlenül összefügg bizonyos agyterületek, például az agykéreg és a hippocampus acetilkolin-koncentrációjának csökkenésével. A fenti ismeretek birtokában az (1) általános képletű vegyületek hatását patkányban vizsgáltuk mind a szkopolamin emlékezetnyomokra kifejtett romboló hatása elleni, mind a hippocampus acetilkolin-koncentrációjának csökkenése elleni hatás szempontjából. A memóriára és a tanulásra kifejtett hatás vizsgálatát 150-160 g-os hím Wistar patkányokon végeztük, egy megkísérelt áthaladás - passzív elkerülés-teszt segítségével, a lényegében Essman [Pharmacol. Res. Commun. 5,295 (1973)] által ismertetett berendezésben. A világos dobozból a sötét dobozba való átlépést egy elkerülhetetlen elektromos talp-sokkal büntetjük. Az állatoknak néhány tanulási kísérletben meg kell tanulniuk, hogy elkerüljék az áthaladást a világosból a sötét dobozba. A kísérlet első szakasza (tanulási szakasz) után 30 perccel értékeljük a tanulás hatékonyságát (értékelő szakasz) oly módon, hogy méljük azt az időt (másodpercben), ami az állat világos dobozba való beengedésétől a sötét dobozba való átlépésig eltelik. A tanulási hatékonyságjelentősen romlik szkopolamin-kezelés hatására (0,63 mg/kg, s.c.), a tanulási szakasz előtt 60 perccel adagolva. A szkopolamin beadása előtt 30 perccel i.p. adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket, vagy fiziológiás sóoldatot. A kontrollcsoportot hasonló módon kezeljük, de csak sóoldattal. Az (1) általános képletű vegyületek néhány képviselőjének (A vegyület: R1, R2, R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 2; B vegyület: R1, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport és n értéke 2; és C vegyület: Rl jelentése hidrogénatom, R2 és R3 jelentése metilcsoport, és n értéke 2, és a 3-as szénatomon a konfiguráció S) hatását az oxiraceiámmal hasonlítjuk össze. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. 1. táblázat: (1) általános képletű vegyületek hatása szkopolaminnal előidézett emlékezetkiesésre patkányban, egy megkísérelt „áthaladás - passzív elkerülés” teszttel Kezelés*^ Dózis Áthaladási idd (sec) Különb(mg/kg,Tanulási Értékeld ség^ i.p.) szakasz szakasz Sóoldat 21,3 118,3 97,0” Szkopolamin -20,3 72,5 52,2 Szkopolamin + A 0,1 20,9 100,5 79,6' 0,3 19,7 103,6 83,9* 1 19,7 120,0 100,3” Szkopolamin + B 0,1 20,4 98,4 78,0* 0,3 18,6 102,3 83,7* 1 21,1 119,0 97,9” Szkopolamin + C 0,1 20,3 96,4 76,1* 0,3 21,3 107,5 86,2* 1 19,5 120,0 100,5” Szkopolamin + oxirace tam 3 21,5 78,0 56,5 n.s. 10 19,7 115,0 95,3” 30 19,1 120,0 100,9** a) minden egyes kísérleti csoportban 20 patkány van b) kizárási idő - 120 másodperc Dunnett-teszt kisebb, mint 0,05 (szkopolaminhoz képest) Dunnett-teszt kisebb, mint 0,01 (szkopolaminhoz képest) Humán- vagy állatgyógyászati célra az (1) általános képletű vegyületeket a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal a szokásos módon gyógyászati készítménnyé formáljuk. A találmány ennek megfelelően a hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. Az (1) általános képletű vegyületeket a fent említett betegségek kezelésére a szokásos módon alkalmazhatjuk, például orálisan, parenterálisan, rektálisan, transzdermálisan, vagy transzmukozálisan (például szubliguálisan, bukkálisan vagy belélegeztetéssel). Orális, szublinguális vagy bukkális adagolás esetén az (1) általános képletű vegyületeket például sziruppá, tablettává, kapszulává vagy nyelv alatti tablettává formálhatjuk. A szirup általában az (1) általános képletű hatóanyag, vagy sója szuszpenziójából vagy oldatából áll, folyékony hordozóanyaggal, például ctanollal, glicerinnel vagy vízzel, és ízesítő- vagy színezőanyagokkal. A tabletta formájú gyógyászati készítmények előállítására bármely, szilárd gyógyászati készítmények előállítására szokásosan használt hordozóanyag megfelel. A fenti hordozóanyag például magnézium-sztearát, keményítő, laktóz és szacharóz lehet. A kapszulás készítményeket bármely szokásos kapszulázási eljárással előállíthatjuk, például úgy, hogy a hatóanyag és a fent említett hordozóanyagok keverékét kemény zselatinkapszula-burokba zárjuk. A lágy zselatinkapszula-burokba zárt gyógyászati készítmények előállítására a diszperziók vagy szuszpenziók előállítására szokásosan használt hordozóanyagokat használhatjuk, például vizes gumioldatokat, cellulózt, szilikátokat vagy olajokat, és az így kapott keveréket építjük be a lágy zselatinkapszula-burokba. Aparenterális gyógyászati készítmények az (1) általános képletű vegyületet szuszpenzió vagy oldat formájában tartalmazzák, steril vizes vagy nemvizes hordozóanyagban, amelyek adott esetben parenterálisan alkalmazható olajat is tartalmazhatnak, például polietilénglikolt, poli(vinil-pirrolidon)-t, lecitint, arachisolajat, vagy szezámolajat. A kúp formájú gyógyászati készítmények általában a reaktálisan hatékony (1) általános képletű vegyületet egy kötőanyaggal és/vagy csúsztatóanyaggal, például polimer glikolokkal, zselatinnal, kakaóvajjal vagy más, alacsony olvadáspontú növényi viaszokkal vagy zsírokkal összekeverve tartalmazzák. A transzdermális gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül egy szokásos vizes vagy nemvizes vivőanyagot tartalmazhatnak, és például krémek, kenőcsök, lemosószerek vagy paszták lehetnek, vagy gyógyászati flastromok, tapaszok vagy membránok formájában lehetnek. A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózisformában lehetnek, például tabletták vagy kapszulák formájában, így a beteg azokat egyszeri dózis formájában veheti be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
