203104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új perhidroazacikloalkano-[1,2-a]-imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 203 104 B 4 rofuránt, acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk. Az olyan (4) általános képletű vegyületek ciklizálását, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, előnyösen megfelelő oldószerben, például metanolban végezhetjük, ammónium-hidroxid jelenlétében, nem túl magas, kb. 50 *C körüli hőmérsékleten. A reakcióidő rövid, kb. 1 óra, illetve addig folytatjuk a reakciót, amíg az átalakulás teljesen végbemegy. A fenti ciklizációs reakcióval magas hozammal kapjuk az (1) általános képletű vegyületeket, és ez a reakció új. A (2), (3) és (4) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon, vagy az ismert eljárásokkal analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metilcsoport vagy izobutilcsoport, a J. Am. Chem. Soc. 53,3183 (1931) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxi-metil-csoport, a J. Bioi. Chem. 212, 271 (1955) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése etilcsoport és R2 és R4 jelentése hidrogénatom, a Chem. Bér. 89, 1363 (1956) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése metilcsoport, R5 jelentése etilcsoport és n értéke 2, a J. Prakt. Chem. 7(4), 153 (1955) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése etilcsoport és n értéke 2, a J. Pharm. Soc. Japan 75, 622 (1955) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése metilcsoport és n értéke 3, a Synthesis 1982,881 irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport és n értéke 4, a J. Org. Chem. 53,1064 (1988) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése izobutilcsoport és n értéke 2, a HCOCH = CHC02iBu képletű vegyidet redukálásával állíthatjuk elő. Ez az eljárás is új, és a találmány részét képezi. A reakciót célszerűen 1-4 szénatomos aíkanolban játszatjuk le, nemesfém-katalizátor jelenlétében, atmoszférikus nyomáson; a reakciót előnyösen 96%-os etanolban, 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében játszatjuk le. Azokat a (4) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, az (5) általános képletű vegyületek - a képletben R*-R3 jelentése a fent megadott, m értéke 0, 1 vagy 2, és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - hidrogénezésével állíthatjuk elő. Az (5) általános képletű vegyületeket egy R4 helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület és egy megfelelő (6) általános képletű karbonilvegyület - a képletben R3, R3 és m jelentése a fent megadott - reagáltatásával állíthatjuk elő. A reakciót megfelelő oldószerben, magasabb hőmérsékleten, adott esetben megfelelő katalizátor jelenlétében játszathatjuk le. A reakciót előnyösen toluolban, magasabb hőmérsékleten, p-toluolszulfonsav-monohidrát jelenlétében játszatjuk le, a Tetrahedron 41, 611 (1985) irodalmi helyen leírtak szerint Az olyan (2) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése benzilcsoport vagy benzil-oxi-karbonil-csöpört, valamint a (6) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal, vagy analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Például azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, a J. Am. Chem. Soc. 73,2936 (1951) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése benzilcsoport, a Synthesis 1983, 329 irodalmi helyen ismertetett eljárással; és azokat a (6) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése etilcsoport és m értéke 2, a J. Pharm. Soc. Japan 75, 622 (1955) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (6) általános képletű vegyületeket, amelyek képletéből R3 jelentése metilcsoport, R3 jelentése metilcsoport és m értéke 0, a J. Am. Chem. Soc. 68,2510 (1946) irodalmi helyen ismertetett eljárással; azokat a (6) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése metilcsoport, R3 jelentése etilcsoport és m értéke 0, az Annalen der Chemie, 264, 248 (1891) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Azt a (6) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése izobutilcsoport és m értéke 0, az izobutil-3,4-epoxi-butanoát (előállítását az A-154 490 számú európai szabadalmi leírás ismerteti) bázis-katalizálta átrendezésével, majd azt követő oxidálással állíthatjuk elő, szakemberek számára ismert módon, vagy analóg eljárást alkalmazva; például egy átmenetifém vegyülettel, az „Oxidation” 1. kötet, D.G.Lee; R.L. Augustin szerk., (Dekker 1969) irodalmi helyen ismertetett módon. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók, közelebbről nootrőp hatással rendelkeznek, amely alkalmassá teszi ezeket öregedéssel vagy különféle betegségekkel, például Alzheimer-kórral járó tanulási - vagy memóriazavarok megszüntetésére. A találmány szerinti eljárással előállított(l) általános képletű vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag hatásos mennyiségével kezelve a beteg állatot vagy embert, helyreállítható a tanulási képesség és megszüntethetők a memóriazavarok. A megismerési rendellenességek ezekben a betegségekben ismerten az agy kolinerg rendszerének hiányával vannak összefüggésben, amint azt morfológiai (B.E. Tomlison: „Biochemistry of Dementias” szerk. PJ. Roberts; John Wiley and Sons, New York, N.Y. 15-22. oldal, 1980) és neurokémiai vizsgálati* [R.T. Bartus és munkatársai: Science 217, 408 (1982)] bizonyították. Az is jól ismert, hogy a megismerési funkciók jelentős csökkenése a legnyilvánvalóbb és legsúlyosabb szimptóma, amely az Alzheimer-kórban, öregkori elmebajban és többszöri infarktus következtében kialakult elmebajban megfigyelhető. Másrészről, a szkopolamin nevű antikolinerg gyógyszer emberben [D.A. Drachmán, Archs, Neurol. Chicago 30, 113 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
