203104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új perhidroazacikloalkano-[1,2-a]-imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 104 B 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű perhidroazacüdoalkano[l,2-a]imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a gyógyászatban előnyösen nootróp szerként használhatók., A nootróp aktivitással rendelkező vegyületek a szakirodalomból ismertek. Különösen a 4-szubsztituált 2- -oxo-l-pirrolidin-acetamid-származékok értékes pszichotróp hatású vegyületek, amelyek alkalmasak a különféle betegségek miatt károsodott felismerési funkciók helyreállítására. Ilyen hatású vegyületeket ismertetnek például Banfi és munkatársai [Pharm. Res. Commun. 16,67 (1984)], és Idl és munkatársai [Drug Development Res. 2, 447 (1982)]. A fenti vegyületek egyik ismert képviselője a 4-hidroxi-2-oxo-1 -pirrolidin-acetamid (oxiracetam). Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos perhidroazacikloalkano[l,2-a]imidazol-származékok is rendelkeznek pszichotróp tulajdonságokkal, és így várhatóan nootróp szerek hatóanyagaként is használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (1) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CHR6CONHR7 vagy -CHRtOOR7 általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése hidrogénatom, R7’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, -CH2OH vagy benzilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CONH2 vagy -COOR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 2, 3 vagy 4. Előnyösen R1 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebben R'-R3 közül kettő hidrogénatomot jelent, és a harmadik jelentése hidrogénatomtól eltérő. Legelőnyösebben R'-R3 jelentése hidrogénatom. Előnyösen n értéke 2. Az 1-4 és 1-5 szénatomos alkilesöpörtök egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, közelebbről a metil-, etil- és izobutilcsoportot említhetjük. A találmány szerinti eljárással például az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 2,5-dioxo-hexahidro-l H-pirrolo[l ,2-a]imidazol, 2.5- dioxo-7a-metil-hexahidro- lH-pirrolo[ 1 ,2-a]imidazol, 2.5- dioxo-3-metil-hcxahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol, 2.5- dioxo-3-izobutil-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol, 2.5- dioxo-1 -etil-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a]imidazol, 2.5- dioxo-3,7a-dimctiI-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol, etil-2,5-dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[ 1,2-a]imidazol-1-acetát, 2.5- dioxo-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol-1 -acetamid, 3L-3-benzil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a] imidazol, 3L-3-(hidíoxi-metil)-2,5-dioxo-hexahidio-1 H-pirrolo [1,2-a] imidazol, 2.5- dioxo-hexahidro- lH-pirrolo[l ,2-a]imidazol-7a-karbonsav, etil-2,5-dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1 ,2-a] imidazol-7a-karboxilát, 2.5- dioxo-hexahidro-1 H-pirrolo[ 1 ,2-a] imidazol-7a-karboxamid, 2.5- dioxo-oktahidro- lH-imidazo[l ,2-a]piridin, és 2.5- dioxo-oktahidro-1 H-imidázo[ 1,2-a]azepin. Nyilvánvaló, hogy az (1) általános képletű vegyületek közül számos vegyület egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körébe tartoznak az összes optikai izomerek, valamint ezek részlegesen vagy teljesen rezolvált formái, és racém elegyeik is. A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott, és R4 jelentése hidrogénatom - egy (3) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és n jelentése a fent megadott, és R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - reagáltatunk, vagy b) egy (4) általános képletű vegyületet - a képletben R'-R5 és n jelentése a fent megadott - ciklizálunk, majd i) kívánt esetben a kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket bróm-ecetsav-(l-4 szénatomos alkil)-észterrel, majd ii) kívánt esetben a kapott, R' helyén -CH^tOOR7’ általános képletű csoportot - ahol R6 és R7' jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó vegyületeket ammóniával kezeljük. A (2) és (3) általános képletű vegyületeket célszerűen megfelelő oldószerben, egy bázis -például alkálifém-alkoxid - jelenlétében, melegítés közben reagáltatjuk egymással, ha a (2) általános képletű vegyületet savaddíciós só (például hidrogén-klorid-só) formájában'használjuk. A reakciót előnyösen oldószerként vízben, visszafolyató hűtő alatti forralás közben játszatjuk le. A (4) általános képletű vegyületek ciklizálását abban az esetben, ha R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése alkil- vagy benzilcsoport, célszerűen úgy végezzük, hogy a vegyületet adott esetben csökkentett nyomáson, oldószer jelenlétében vagy anélkül melegítjük. A ciklizálást előnyösen úgy végezzük, hogy a (4) általános képletű vegyületet vízben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Abban az esetben, ha R5 jelentése hidrogénatom, a ciklizáláshoz a karboxilcsoportot aktiválni kell, vagy egy peptidkémiában használatos kapcsolószert kell alkalmazni, dipoláros, aprotikus oldószerben. A karboxücsoport aktiválására alkalmas módszerek, és a megfelelő peptid-kapcsolószerek a szakirodalomból jól ismertek, utalhatunk például a „Peptide Synthesis” [M. Bodansky, Y. Klausner és M. Ondetti (Wiley 1976)] és a „Protective Groups in Organic Synthesis” [T.W. Greene (Wiley 1981)] munkákra. A kaiboxilcsoport aktivált származékai például a savkloridok, vegyes anhidridek (például alkil-klór-formiáttal vagy pi valoil-kloriddal képzett vegyes anhidridek) és aktivált észterek (például triklór-fenil-, N-hidroxi-szukcinimido- vagy 1-hidroxi-benzotriazol-észterek) lehetnek. Pcptidkapcsolószerekre példaként a karbodiimideket és a Woodward-rcagens-K-t (N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’-szulfonátot) említhetjük. Dipoláros aprótikus oldószerként például tetrahid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
