203103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]-pirimidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 203 103 B 10 V. táblázat folytatása Avegyület A választ Átlaadó patkányok gos időszáma tara vizsgált tam patkányok számához mp viszonyítva 4,5-Dihidro-7-(3-klór-fenil)-6- -metil-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karbonitril 2/3 66,7 7-(4-Klór-feml>5-metil-4,5,6,7- -tetrahidro-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karbonitril 3/3 4,7 Azokat a találmány szerinti 4,5-dihidio- és 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin vcgyületeket, amelyek melegvérű állatokon szorongásoldó hatást mutatnak, naponta körülbelül 0,1 mg/kg-tól körülbelül 35,0 mg/kg-ig terjedő mennyiségben adagoljuk. A legjobb eredmények körülbelül naponta 0,5 mg/kg-tól körülbelül 20,0 mg/kg-ig teijedő dózistartományban érhetők el; ennek értelmében olyan adagolási egységeket alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot körülbelül 35 mgtói körülbelül 1,4 g összes mennyiségben tartalmazzák, 70 kg-os átlagtömeg egyén és 24 órás periódus figyelembevételével. A találmány szerinti új vegyületeket igen hasznosnak találtuk egyrészt a magas vérnyomás csökkentésére, másrészt depresszió enyhítésére; erre a célra naponta körülbelül 2,5 mg/kg-tól körülbelül 100 mg/kg-ig terjedő mennyiséget adagolunk. A legkedvezőbb eredmények elérése céljából előnyös dózistartomány dózisonként körülbelül 50 mg-tól körülbelül 750 mg-ig terjed. Ennek értelmében olyan adagolási egységeket alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot körülbelül 200 mg-tól körülbelül 3,0 g-ig terjedő összes mennyiségben tartalmazzák, 70 kg-os átlagtömegű egyén és 24 órás periódus figyelembevételével. Az optimális terápiás válasz elérése céljából a fentebb leírt dózistartomány szabályozható. Eljárhatunk például úgy. hogy naponta több, osztott dózist adagolunk; vagy az adag a terápiás igényeknek megfelelően csökkenthető. Gyakorlati szempontból döntő előnyt jelent, hogy ezek a hatásos vegyületek bármilyen célszerű úton - így orálisan, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután úton - adagolhatok. A találmány szerinti hatóanyagok adagolható orális úton, például közömbös hígítószerrel vagy fogyasztásra alkalmas, asszimilálható vivőanyaggal együttesen. E hatóanyagokat kemény vagy lágy zselatinkapszulákba foglalhatjuk, vagy tablettává préselhetjük, sőt a táplálékkal együtt közvetlenül az étrendbe is beiktathatjuk. Orális terápiás alkalmazás céljából a hatóanyagokat vivőanyagokkal keverhetjük, és például tablettákká, nyelv alatti tablettákká, kapszulákká, pilulákká, eiixírekké, szuszpenziókká, szirupokká vagy ostyaformává alakíthatjuk. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,1% találmány szerinti hatóanyagot kell tartalmazniuk. A készítmények százalékos hatóanyagtanalma természetesen változtatható; célszerűen az adagolási egység tömegére vonatkoztatva körülbelül 2-60% lehet. Ezekben a terápiásán alkalmazható készítményekben a hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely egy célszerű dózisnak megfelel. A találmány értelmében e készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy orális adagolási egység körülbelül 5 mg-tól körülbelül 200 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti hatóanyagot. A tabletták, pilulák, kapszulák és pasztillák a hatóanyagon kívül még a következő komponenseket tartalmazhatják: kötőanyagot, így tragantot vagy akácmézgát, gabonakeményítőt vagy zselatint; vivőanyagot, például dikalcium-foszfátot; a tabletta szétesését elősegítő (dezintegráló) szert, például gabona-, vagy butgonyakeményítőt vagy alginsavat; tabletta-kenőanyagot, például magnézium-sztearátot; édesítőszert, így szacharózt, laktózt vagy szacharint; valamint ízesítőszert, például borsmentaolajat, gaultériaolajat vagy cseresznyearomát. Ha az adagolási egység kapszulaalakban van, akkor a fenti típusú anyagokon kívül folyékony vivőanyagot is tartalmazhat. Más anyagokat is alkalmazhatunk bevonatként vagy az adagolási egység fizikai sajátságainak egyéb módosítása céljából. így például a tablettákat, pilulákat és a kapszulákat scllakkal, cukorral vagy mindkét anyaggal burkolhatjuk. A szirupó és az elixírek a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- és propil-parabent, színezőés ízesítőszerként cseresznye- vagy narancsaromát tartalmazhatnak. Természetesen az adagolási egység előállítása során alkalmazott összes anyganak gyógyászati szempontból tisztának és az alkalmazott mennyiségekben lényegében nemtoxikusnak kell lennie. A találmány szerinti hatóanyagokat késleltetett felszabadulást biztosító készítményekké is átalakíthatjuk. A találmány szerinti hatóanyagok parenteráüsan vagy intraperitoneális úton is adagolható. E célra a hatóanyagokból - a szabad bázisformából vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikból - oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk vízben, és ehhez felületaktív szót (nedvesítőszert), például nátrium-lauril-szulfátot, vagy valamilyen emulgeáló- vagy stabilizálószert - így (hidroxi-propil)-cellulózt - adunk. Előállíthatunk továbbá diszperziókat glicerinben, folyékony polietilénglikolokban vagy ezeknek olajokkal alkotott keverékeiben is. A közönséges tárolási és felhasználási körülmények között ezekben a készítményekben tartósítószert alkalmazunk a mikroorganizmusok elszaporodásának meggátlása céljából. Injekciós célra gyógyszerformaként steril vizes oldatokat vagy diszperziókat alkalmazunk, vagy olyan steril porokat használunk, amelyekből a befecskendezhető steril oldatok vagy diszperzió helyből előállíthatok. Ezeknek a gyógyszerformáknak minden esetben sterilnek és megfelelően könnyen folyósnak kell lenniük, hogy a befecskendezés könnyű legyen; továbbá stabilisaknak kell lenniük a gyártás és a tárolás körülményei között. E készítményeket a mikroorganizmusok - például baktériumok és gombák - szennyező hatásával szemben védeni, tartósítani kell. A vivőanyag lehet valamilyen oldószer vagy diszperziós közeg, például víz, etanol, valamilyen poliol (így glicerin, propilénglikol és folyékony polietilénglikol), vagy azok megfelelő keverékei valamint növényi olajok. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű 1-63. példákban részletesen ismertetjük a 4,5-di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
