203103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]-pirimidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 203 103 B 8 vegyietekkel kapott eredményeit a ül. táblázatban foglalóik össze. ///. táblázat A vegyietek gátló hatása 3H-benzodiazepinszármazéknak patkány specifikus agyi receptoraihoz való kötődésére A vegyüld Gátlás %-ban 4.5- Dihidr©-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]- 15 -pirazolofl ,5-a]pmmidin-3-karbonitril 4f5-Dihidro-7-fenil-pirazolo[l^-a]pirimidin- 20-3-karbonitril 4.5- Dihidro-7 -fenil-pirazok){ 1 ,5 -a]pirimidin- 54 -3-karbonsav-etil-észter 4.5- Dihidio-7[3-(trifluor-metil)-feml]- 90-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-kartx)nsav-etil-ész tér {4,5-Dihidro-7-[3-(trifluor-inetiI)-fenil]- 76 -pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il} -fenil-metanon Fenil- [4,5,6,7-tetrahidro-7 -(4-piridil)- 22-pirazolofl ,5-a]pirimidin-3-il]-me tanon 4.5- Dihidio4-metil-7-[3-(trifluor-mctil)- 12 -fenil]-pirazok»[ 1 ,5-a]pirimidin-3-karbonitril 2,2-Dimetil-l-(4,5,6,7-tetrahidropirazok>- 28-[1 r5-a]pirimidin-3-il> 1 -propánon 7-(3-Fluor-fenil)-4,5-íhidn>piarzok)[l,5-a] 39 pirimidin-3-kaibonsavamid 3-Klór-4,5-dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fe- 63-nil]-pirazok>[ 1,5-a]pirimidin 4j5-Dihidro-7-[3-(triíluor-metil)-fenil]- 48 pirazolo[ l,5-a]pirímidin 7-(3,4-Dikiór-fenil)-4,5-dihidropirazolo- 12 [l,5-a]pirimidin-3-karbonitril Egyes, találmány szerinti, új 4,5-dihidro-és 4,5,6,7- -tetrahidropirazolo[l,5-a]pirirnidin-vegyületek emlősállatoknak nem toxikus dózisokban adagolva vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki. E vegyietek hatását P. S. Chan és D. W. Poorvin módszerével vizsgáltuk [Clin. and Exp. Hypertension 1,817 (1979)] az alábbiak szerint 16 hetes, hűn Okamoto-törzsű, genetikailag hipertóniás (öröklötten magas vérnyomásé, nemzetközi rövidítéssel: SH) patkányokat alkalmaztunk, amelyek átlagos artériás vérnyomása 160 ± 1,5 Hgmm volt. Minden egyes vegyiét vizsgálatára 1-3 patkányt alkalmazóink. Az állatoknak gyomorszondán kereszti adagoltuk a vizsgálati vegyietet - amelyet 50 mg/ml koncentrációban előre felforralt, 2%-os keményítőoldatban szuszpendáltunk - 100 mg/kg dózisban vagy ennél kisebb adagban, 25 ml/kg 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal (sóterheléssel). Ezt követően 24 óra múlva azonos dózisban adagolóik a vizsgálati vegyietet, azonban nátrium-klorid terhelés nélkül. Az első dózis után 28 (kával az átlagos artériás vérnyomást Chan és Poorvin fentebb idézett módszerével mértük; szükség esetén ezt az eljárást egy második és harmadik patkányon is megismételtük. Néhány találmány szerinti vegyiettel kapott eredményeinket a IV. táblázatban foglaltuk össze. IV. táblázat A vegyietek hatása genetikailag hipertóniás patkányok átlagos artériás vérnyomására A vegyület Átlagos artériás vérnyomás Hgmm-ben (állatszám) 4,5-Dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolof 1,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid 108 (1) 4,5-Dihidro-7-(2,5-diklór-fenil)-2-metil-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karbonsavamid 95 (1) {4,5-Dihidro-7-[3-trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-il} -fenil- metánon 122 (2) Fenil- {4,5,6,7-tetrahidro-7-(4-piridil)pirazoloí 1,5-a]pirimidin-3-il} -metánon 125 (1) 4,5,6,7-Tetrahidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril 128 (1) 4 ,5 ,6,7-Tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin -3-karbonsavamid 137 (1) 2,2-Dimetil-1 -(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-3-il)-l-propanon 114 (1) A találmány szerinti 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-vegyietek melegvérű állatokon depresszió elleni (antidepresszív) hatást mutatnak, amely a „stresszel indukált immobüitás” vizsgálatával igazolható. E vizsgálat során a patkányokat 15 percig 44,5 *C-on tartott feüetre zártuk. A kontrollpatkányok 5-6 perc után jellemző viselkedésváltozást mutattak: a lapon mozduíatlani helyezkedtek el bizonyos ideig. E viselkedési forma időtartamát mértük. Kontroll: patkányokon ez a mozgáshiány átlagosan 200 másodpercig tartott A vizsgálati vegyieteket 25 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagoltuk. Egy vegyietet akkor tekintettünk hatásosnak, ha a mozgáshiány időtartama 100 másodpercnél kevesebb (azaz a kontrollérték 50%ánál kevesebb) volt a patkányoknak több mint 50%ában. E vizsgálataink egyes találmány szerinti vegyietekkel kapott eredményeit az V. táblázatban foglaltuk össze. V. táblázat A vegyietek hatása a stresszel indukált immobilitási vizsgálatban A vegyület A választ Átlaadépatká- got nyok idd- i zárna tara vizsgált tam patkányok mp számihoz viszonyítva 4,5-Dihidro-6-metil-7-[3-trifluor- 4/5 55,0-metil)-fenil]-pirazolo[ l,5-a]pirimidin-3-karöonitril 7-(3-Klór-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tet- 4/5 75,4 rahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3--karbonitril 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
