203103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]-pirimidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 203 103 B 4 nítése után a szerves fázisból elkülönítjük az így kapott (la) képletű vegyületet, amelyet valamilyen oldószerből, például izopropanolból vagy acetonitrilből vagy valamilyen oldószerkeverékből, például éter-hexán-, kloroform-metanol-, vagy dimetil-formamid-acetonitril-ke verőkből átkristályosítunk; az (Ib) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy (la) általános képletű dihidroszármazékot trifluor-ecetsavban 60 *C hőmérsékleten 1-24 órán át trietil-szilánnal redukálunk Lanzilotti és munkatársai módszerével [J. Org. Qiem. 44, 4809 (1979)], azután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 9-es pH-értékig enyhén bázisosra állítjuk vizes kálilúgoldattal, az így kapott (Ib) képletű vegyületet elkülönítjük, és kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk; a megfelelő (la) vagy (Ib) képletű vegyületeket, amelyekben R« alkilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (la) általános képletű dihidrovegyületet vagy (Ib) általános képletű tetrahidrovegyületet valamilyen oldószerben - például dimetil-formamidban - oldunk, és nátrium-hidrid hozzáadása után valamilyen alkilczőszerrel, például metil-jodiddal vagy dimetilszulfáttal reagál tatunk. A (ül) általános képletű pirazolof 1,5-a]pirimidinszármazékokat ismertetik a 4 178 449, 4 236 005 és 4 281 000 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások, továbbá az 1984. május 24-én benyújtott 612,812 alapszámú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés. E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3- amino-pirazol- vagy szubsztituált 3-amino-pirazol-származékokat 1,3-dikarbonil-vegy öletekkel reagál tatunk [lásd: J. Med. Chem. 18 645 (1974); ugyanott 19,460 (1975); ugyanott 20,386 (1977); Synthesis, 1982,673; valamint az ezen közleményekben idézett irodalmi adatok]. Azokat a 7-aril- és 7-heteroaril-pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékokat, amelyek 3-as helyzetben aroilcsoportot tartalmaznak, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 3-amino-4-aroil-pirazol-származékot a megfelelő 1-aril vagy 1 -heteroaril-1,3 -dikarbonil-vegyÖletekkel reagál tatjuk. Azt találtuk, hogy olyan pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékok, amelyek funkciós csoportokként halogéneket, nitríl-, amid-, észter-, karboxil- vagy arílketon-csoportokat tartalmaznak, nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tal ecetsavban egyszerűen és regioszelektív módon redukálhatók anélkül, hogy a fenti funkciós csoportok redukálódnának, és így a megfelelő végtermékek jobb hozammal kaphatók, mint más redukálószerek alkalmazásával. Ismert ugyanis, hogy a fenti funkciós csoportok más redukálószerekkcl szemben érzékenyek, s ennek következtében olyan termékkéverékek keletkeznek, amelyek a kívánt tennék elkülönítése céljából időrabló elválasztási eljárásokat igényelnek. Némely esetben a pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékok ecetsavban nátrium - [ciano-trihidrido-borát] -tál végzett redukciója a megfelelő tetrahidro-vegyülethez vezet; legtöbb esetben azonban e redukció eredményeként a megfelelő dihidrovegyületet kapjuk. A (III) általános képletű vegyületek redukciója céljából úgy is eljárhatunk, hogy nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot alkalmazunk jégecetben, ez a módszer azonban nem szolgáltat a nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tal végzett redukcióval összemérhető hozamokat. E különbség azon ténynek tulajdonítható, hogy a nátrium-[cinao-trihidrido-borát] jégecetben sokkal stabilisabb, mint a nátrium-[tetrahidrido-borát]. Megfigyeltük továbbá, hogy ha olyan pirazolo[l,5-a]pirimidin-szánnazékokat, mint amilyen például a 7-(4-klór-fenil)-5-metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril vagy a 7-(3- -klór-fenil)-5-metil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril, nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál reagál tatunk tetrahidro-furán és metanol 1: 1 arányú elegyében szobahőmérsékleten 24 órán át, majd 55 'C hőmérsékleten 6 órán át keverés közben, akkor a megfelelő tetrahidro-származékok keletkeznek. A pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékokat és a4,5- -dihidro-pirazolo[l,5-a]pirimidin-származékokat továbbá katalitikus hidrogénezéssel is redukálhatjuk úgy, hogy a kiinduló anyagot például egy Parr-féle készülékben, valamilyen oldószerben - például etil-acetátban vagy dimetü-formamidban - katalizátor, például 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 34-210 kPa kezdeti hidrogénnyomással hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik, majd az így kapott terméket a szokásos módon elkülönítjük és tisztítjuk. Egyes új találmány szerinti 4,5-dihidro- és 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-származékok nem toxikus adagokban központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, s így szorongásoldó (anxiolitikus) szerekként alkalmazhatók. Laboratóriumi állatokon standard vizsgálati módszerekkel - amelyek jó korrelációban vannak a szorongásoldó hatással - megfelelő biológiai választ váltanak ki. Farmakológiai vizsgálatok során azt találtuk, hogy ezeknek a vegyül eteknek anxiolitikus hatású adagjai és toxikus tüneteket kiváltó adagjai között a kívánt, megfelelő terápiás szélesség fennáll. A találmány szerinti vegyületek szorongásoldó sajátságait olyan vizsgálati módszerrel mutattuk ki, amelynek során a szorongásoldó hatást pentiléntetrazollal kiváltott görcsökkel szemben mutatott védőhatással igazoltuk. A vizsgálati vegyületeket egy vagy több dózisszinten, orálisan vagy intraperitoneálisan adagoltuk legalább 4 patkányból álló állatcsoportoknak 2%-os keményítőoldatban, amely 0,5 térf./térf.% poliedlénglikolt és 1 csepp polysorbate 80-at tartalmazott; vagy desztillált vizes oldatban, amely 1 csepp polysorbate 80-at tartalmazott. Ezután 30 vagy 60 perccel a patkányokat 23 mg/testsúly-kg (a következőkben röviden: mg/kg) pentiléntetrazollal intravénásán kezeltük. Ez a pentiléntetrazol-adag a nem védett patkányok 99%-ában klonikus görcsöket idéz elő. A vizsgálati vegyületeket akkor tekintettük aktívnak, ha a patkányoknak legalább 50%át a klonikus görcsök kifejlődésével szemben megvédték. Közölték [R. T. Hill és D. H. Tedeschi: „Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs" a következő helyen: „An Introduction to Psychopharmacology" 237-288. old., kiadók: R. R. Rech és K. E. Moore, Raven Press, New York, 1971], hogy nagyfokú korreláció áll fenn a patkányokon előidézett pentiléntetrazol-görcs antagonizálása és a szorongásoldó hatás között a fejlettebb melegvérű állatokon. Az alábbi I. táblázatban mutatjuk be ezeknek az in vivo vizsgálatainknak találmány szerinti reprezentatív vegyületekkel kapott eredményeit 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
