203103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]-pirimidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 103 B 2 R3 jelentése továbbá 2-piridil-, 3-piridiI- vagy 4-piri- A találmány szerinti vegyületek szorongásoldó, vérdil-csoport is lehet, és nyomáscsökkentő és depresszió elleni hatásúak, vala-R<s jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos al- mint kognitív zavarok kezelésére alkalmazhatók, kilcsoport. A találmány tárgya eljárás új (la) és (Ib) általános képletű 4,5 -dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1 ^5-a]-pirimidin-származékok és e vegyületek gyógyászatiig 10 megfelelő savaddíciós sóinak előállítására. E vegyületek szorongásoldó (anxiolitikus), és vérnyomáscsökkentő hatásokkal rendelkeznek, valamint az aggkai elmegyengeség, felismerési (kognitív) zavarok, ezzel kapcsolatos idegrendszeri és viselkedési zavarok keze- IS lésére, továbbá közbenső termékekként alkalmazhatók. Közelebbről a találmány az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek és azok famíakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik - ahol 20 a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettős kötést jelent, az (la) általános képletű vegyületekben a 6-os és 7-es helyzetű szénatomok között kettős kötés van, viszont az (Ib) általános képletű vegyületekben a 6-os és 7-es helyzetű szénatomok között 25 nincsen kettős kötés; R[ jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, karbamoil-, karboxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó karbalkoxi-, ciano-, -C02Na csoport, fiirán-2-karbonil-, tercier-butil-karbonil- vagy (a) 30 általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidrogénatom, R* R* és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R7 és R* azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, vagy egyikük hidrogénatom, másikuk nitro-, trifluor-metil-, acetil-amino- vagy N-(l-3 szénatomos alkilj-acetil-amino-csoport, R3 jelentése továbbá 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport is lehet, és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (ül) általános képletű vegyületet- ahol Ru R2, R3, R, és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - alkalmas redukálószerrel, így valamilyen aJkálifém-borohidriddel, például lítium-[tetrahidro-borát]-tal, nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal vagy nátrium-[ciano-trihklrido-borát]tal redukálunk; vagy valamilyen katalizátor, például palládium, platina, aktivált nikkel vagy aktivált kobalt jelenlétében hidrogénnek redukálunk, i) mqjd kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű 4,5 -dihidro- vegyületet valamilyen trialldl-szi* lánnal, például trietil-szilánnal protondonor, például trifluor-ecetsav jelenlétében vagy katalitikus hidrogéné zéssel tetrahidrová redukálunk, tovább, vagy ii) kívánt esetben az Rt helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket savas közegben karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk és/vagy iii) kívánt esetben az Rt helyén karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületeket cianocsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy iv) kívánt esetben az R3 helyén 2-4 szénatomos karbalkoxi-csoportot tartalmazó vegyületeket karboxicsoportot tartalmazó vegyületté hidrolizáljuk, és/vagy v) kívánt esetben az R« helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket alkilezve R« helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, és/vagy vi) kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatiig megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy vii) a kapott savaddíciós sókat bázissal kezelve a vegyületeket sóikból felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szorongásoldó, vérnyomáscsökkentő és antidepresszív (depresszió elleni) hatásokkal rendelkeznek, továbbá közbenső termékekként alkalmazhatók 4-[(szubsztituált alkil)karbonil]-4,5-dihidro- és -4,5,6,7-tetrahidro-7- -(szubsztituált fenil)-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karbonitril-származékok előllítására. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítási eljárása is, amelyek hatóanyagként a fentiekben definiált szorongásoldó, vérnyomáscsökkentő vagy antidepresszív hatású, továbbá aggkori elmegyengeség, felismerési (kognitív) zavarok és 35 ezzel kapcsolatos viselkedési zavarok, valamint ezekkel rokon idegrendszeri kórképek kezelésére alkalmas találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák. A találmány szerint az új 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1 ^-ajpirimidinvegyülctcket jellemző 40 olvadásponttal és abszorpciós színképpel rendelkező, színtelen-sárgás kristályos anyagok alakjában állítjuk elő. E vegyületek általában oldhatók szerves oldószerekben, például rövidszénláncú alkanolokban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, 45 diklór-metánban és acetonban; vízben nem oldódnak. Az új 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5- ajpirimidinvegyületeket (a találmány szerinti vegyületeket) a találmány szerint az A) reakcióvázlatban és az 1-63. példákban ismertetett módon állítjuk elő. Az A) 50 reakcióvázlatban R,, R2, R3, R* R3 és R* jelentése a fentiekben meghatározott, és X’ halogénatomot jeleni A találmány szerinti vegyületeket - az A) reakcióvázlatban bemutatott módon - úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) álta- 55 lános képletű pirazolo[l,5-a]pirimidin-szánnazékot - amely 7-es helyzetben hidrogénatomot, fenilcsoportot, szubsztituált fenilcsoportot vagy heteioarilcsoportot, és 3-as helyzetben elektronszívó csoportot tartalmaz - a (II) képletű nátrium-[ciano-trihidrido-boiát]-tal jégecet- 60 ben, nitrogén atmosziférában, jégfürdőben megközelítőleg 1 órán ál majd utána szobahőmérsékleten 1-12 órán át reagáltatjuk, a csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, majd közömbös oldószerben - például diklórmetánban vagy acetonitrilben - oldjuk, telített nátrium- 65 hidrogén-karbonát-oldatlal mossuk, és a fázisok elkülö2
