203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 203 102 B 14 betegségtől, a tünetektől, a vegyülettől és az adagolási módtól; például a napi adag mintegy 1,0-50 mg találmány szerinti vegyület/kg melegvérű emlős testsúly orális adagolás esetén és mintegy 1,0-20 mg/kg parenterális adagolásnál. Az injekciós készítményeket adagolhatjuk intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, szubkután vagy intravénásán. Akészítményeket ismert módon állítjuk elő. Az orális készítményeket, például a tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a kötőanyagnak (például hidroxi-propil-cellulóznak hidroxi-propil-metil-cellulóznak, makrogólnak) szétesést elősegítő anyagnak (például keményítőnek, kalcium-karboxil-metil-cellulóznak) és a síkosító anyagnak (például magnézium-sztearátnak, talkumnak) az elegyét kombináljuk. A parenterális készítményeket (például az injekciós készítményeket) izotóniás szemek (például glükóznak, D-szorbitnak, D-mannitnak, nátrium-klorídnak), antiszeptikus szemek (például benzil-alkoholnak, Úór-butanolnak, metil-p-hidroxi-benzoátnak, propil-p-benzoátnak) és pufferanyagnak (például foszfátpuffemek nátrium-acetát-puffemek) a kombinációjával állítjuk elő. A tablettákat például úgy állítjuk elő, hogy mintegy 1,0-50 mg találmány szerinti vegyületet 100-500 mg laktózt, mintegy 50-100 mg búzakeményítőt és mintegy 5-20 mg hidroxi-propil-cellulózt összekeverünk és ismert módon, például granulálással, búzakeményítővel és magnézium-sztearáttal való elkeveréssel és tablettázással olyan tablettákká alakítunk, amelyeknek tömege 100-500 mg és átmérője mintegy 3-10 mm. A tablettákat bevonhatjuk aceton és etanol elegyével, hidroxi-propil-metil-metil-cellulóz-ftalátot (mintegy 10- 20 mg/tabletta) és ricinusolajat (0,5-2 mg) tartalmazó eleggyel mintegy 5-10% mennyiségben és így enterikusan bevont tablettákat állítunk elő. Az injekciós készítményt például úgy állítjuk elő, hogy mintegy 5,0-50 mg találmány szerinti vegyület nátriumsót feloldunk mintegy 2 ml fiziológiás sóoldatban, ampullába töltjük az oldatot tartalmazó ampullát lezárjuk és az ampullát 110 *C hőmérsékleten mintegy 30 percig sterilizáljuk, vagy mintegy 5,0-50 mg találmány szerinti vegyület nátriumsót feloldunk mintegy 2 ml steril desztillált vízben és az ampullában lévő oldatban feloldunk mintegy 10-40 mg man ni tot vagy szorbitot, az ampulla tartalmát fagyasztva szárítjuk és az ampullát lezárjuk. Ha fagyasztva szárított vegyületet szubkután, intravénás, vagy intramuszkuláris injekcióban alkalmazzuk, az ampullát kinyitjuk és tartalmát feloldjuk például fiziológiás sóoldatban úgy, hogy az oldat koncentrációja mintegy 1,0-20 mg/ml legyen. A következő referenciapéldák és előállítási példák a találmányunkat részletesen mutatják be. Találmányunkat nem korlátozzuk azonban a példákra. A példákban a szobahőmérséklet mintegy 20 *C hőmérsékletet jelent. 1. referenciapélda Metil-5-[4-(terc-butoxi-karbonil)-ferúl]-pentanoát előállítása Argon légkörben káliumot (25 g) hozzáadunk száraz terc-butil-alkoholhoz (820 ml), a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk és így teljes feloldódást érünk el. A kapott oldatot lehűtjük 20 ‘C hőmérsékletre, hozzáadunk di etilétert (300 ml) és metil-krotonátnak (63 g) és terc-butil-4-formil-benzoátnak (71,0 g) terc-butil-alkohol/dietiléter elegyben (2:1,300 ml) készített oldatát lassan, miközben a belső hőmérsékletet 10 ‘C-on tartjuk. A reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 2 órán át, hűtés közben hozzáadunk 1 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot úgy, hogy a reakcióelegy pH-értéke 4 legyen. A kapott reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk, vízzel, majd telített NaCl-oldaltal mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban (100 ml), ehhez az oldathoz 5%-os Pd-C-t (15 g: Engelhard Co.) adunk, és a reakcióelegyet 4,04.10* Pa hidrogénnyomás mellett erélyesen keverjük szobahőmérsékleten 3 órán áL A katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz száraz metanolt (200 ml), 4-(N,N-dimctil-amino)-piridint (30 mg) és diklór-metánt (250 ml), majd 1,3-diciklohexil-karbodiimidnek (132 g) diklór-metánban (250 ml) készített oldatát adjuk lassan cseppenként 0 *C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, az így kapott reakcióelegyet lehűtjük 0 *C hőmérsékletre, és hozzáadunk ecetsavat (30 ml), és 0 *C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot (100 ml) adunk, és hőmérsékletét 2 órán át 0 'C-on tartjuk, majd a kiváló csapadékot ismét kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hordozó szilikagél: 500 g, kifejlesztőszer: dietiléter/hexán = 1:15 —> 1 : 5) és így a cím szerinti vegyületet (59,7 g) kapjuk. Fp.: 145-155 'C (p = 26-40 Pa) IR (tisztán): 2980, 2950, 1740, 1712, 1605 cm-1. ’H-NMR (CDC13) 8: 1,40-1,75 (4H, m), 1,55 (9H, s), 2,15-2,45 (2H, m), 2,50-2,75 (2H, m), 3,62 (3H, s), 7,16 (23H, d, J = 8 Hz), 7,85 (H, d, J = 8 Hz). 2. referenciapélda Metil-5 -[4-(terc-butoxi-karbonil )-fenil]-2-( dimetoxi-metil)-pentanoát előállítása Argon légkörben diiozpropil-aminnak (8,35 g) tetrahidrofuránban (150 ml) készített oldatához 0 "C hőmérsékleten hozzáadjuk txitil-lítiumnak (82,5 mmól) hexánban (51,6 ml) készített oldatát és a reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd -78 "C hőmérsékletre való lehűtés után hozzáadjuk az 1. referenciapélda szerinti vegyületnek (21,93 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatát cseppenként 30 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd egy részletben hozzáadunk klórtrimetil-szilánt (15 ml). A reakcióelegy hőmérsékletét 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk és hozzáadunk száraz toluolt (30 ml x 2). A klór-trimetil-szilánt tökéletesen lepároljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradó anyaghoz száraz toluolt (30 ml) adunk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így az intermedier-ketén-szilil-acetálját kapjuk. Argon légkörben ón(I)-kloridot (2,84 g) és trifenil-metil-kloridot (4,18 g) diklór-metánban (150 ml) szuszpendálunk és lassan hozzáadjuk az előzőek szerinti ketén-szilil-acetálnak és metil-ortoformiátnak (9,55 g) diklór-metánban (50 ml) készített oldatát. Amikor a reakcióelegy tiszta sárga színű lesz, titán-tetrakloridot (1,5 ml) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük -78 ‘C hőmérsékleten, majd hozzáadjuk 0,5 n nátrium5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
