203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 203 102 B 16 hidrogén-karbonát-oldathoz (150 ml), és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és a szűrletet diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 200 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán = 1:12 —> 1: 8) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (11,0 g) kapjuk. IR (tisztán): 2940, 1740, 1715, 1608 cm‘ ‘H-NMR (CDClj) 8: 1,40-1,85 (4H, m), 1,57 (9H, s), 2,45-2,90 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,69 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz). 3. referenciapélda t-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5-hidroxi-pentil]-benzoát előállítása Argon légkörben a 2. referenciapélda szerinti vegyületnek (11,0 g) dietiléterben (50 ml) készített oldatához lítium-bór-hidridet (980 mg) adunk 0 *C hőmérsékleten, és a reakcióelegy hőmérsékletét gyorsan szobahőmérsékletre emeljük, majd egy éjszakán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (70 ml) adunk 0 ‘C hőmérsékleten, és 30 percig keverjük, pH-értékét jeges vízzel (10 ml) és 1 n vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal 6-ra álhtjuk be. A kapott reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk, és az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 200 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán =1:3) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet 87,98 g kapjuk. IR (tisztán): 3450,2925,1707,1604 cm1. ‘H-NMR (CDC13) 8: 1,20-1,95 (5H, m), 1,60 (9H, s), 2,33 (2H, t, J = 8 Hz), 2,40 (1H, széles s), 3,35 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50-3,73 (2H, m), 4,27 (1H, d, J = 6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 4. referenciapélda t-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5-(metánszulfonil-oxi-)-pentil]-benzoát előállítása A 3. referenciapélda szerinti vegyületet (7,98 g) feloldjuk piridin és diklór-metán elegyében (1: 1,40 ml) és hozzáadunk metánszulfonil-kloridot (3,24 g) -15 *C hőmérsékleten. A reakcióelegy hőmérsékletét gyorsan 0 ‘C-ra emeljük, majd 2 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz dietilétert (150 ml) és trietil-amint (476 mg) adunk, majd 3 percig keveijük. Az éteres fázist vízzel mossuk, telített vizes réz-szulfát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (9,83 g). IR (tisztán): 2940, 1714, 1608, 1370, 1180 cm1. ‘H-NMR (CDClj) 8: 1,30-1,80 (5H, m), 1,63 (9H, s), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00 (3H, s), 3,43 (6H, s), 4,20-435 (3H, m), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz). J. referenciapélda Etil-7~[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-ciano-4-(dimetoxi-metil)-heptanoát előállítása Argon légkörben kálium-terc-butoxidnak (10,60 g) és nátrium-jodidnak (3,54 g) tetrahidrofuránban (100 ml) készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük etil-ciano-acetátnak (10,68 g) tetrahidrofuránban (50 ml) és hexametil-foszforamidban (25 ml) készített oldatát 0 "C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, a kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 4. referenciapélda szerinti vegyületnek (9,83 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és pH-értékét In vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 6-ra álhtjuk be. A kapott reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromalográfiásan (hordozó szilikagél: 250 g, kifejlesztőszer: etil-acetát =1:7) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (7,52 g) kapjuk. IR (tisztán): 2980,2940,2245,1748,1713,1697 cnr‘. ‘H-NMR (CDClj) 8: 1,20-2,20 (7H, m), 130 (3H, d, J = 7 Hz), 1,60 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 3,30-3,40 (6H, m), 3,63-4,10 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 3 Hz), 433 (2H, t, J = 7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz). 6. referenciapélda terc-Butil-4-[5-(2,6-diamino-4-hidroxi-pirimidin-5-il)-4-(dimetoxi-metil)-pentil]-benzoát előállítása Kálium-terc-butoxidnak (3,89 g) és guanidin-hidrokloridnak (1,99 g) terc-butil-alkoholban (30 ml) készített oldatához hozzáadjuk az 5. referenciapélda szerinti vegyületnek (7,52 g) terc-butil-alkoholban (30 ml) készített oldatát argon légkörben, és a reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez ecetsavat (834 mg) és vizet (50 ml) adunk, majd kloroform/tetrahidrofurán elegyével (1 : 1) extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 240 g, kifejlesztőszer: diklór-metán/etanol 10:1) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (5,14 g) kapjuk. IR (KBr): 3350, 2930, 1710, 1620, 1497, 1450 cnr‘. ‘H-NMR (CDClj) 8: 1,10-2,00 (5H, m), 1,56 (9H, s), 2,10-2,40 (2H, m), 2,58 (2H, széles t, J = 7 Hz), 3,33 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,12 (1H, d, J = 4 Hz), 5,03 (2H, széles s), 5,70 (2H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz). 7. referenciapélda terc-Butil-4-[6,6-diciano-4-(dimetoxi-metil)-hexil]-benzoát előállítása Argon légkörben nátrium-hidridnek (3,00 g) és nátrium-jodidnak (3,75 g) dimetil-szulfoxidban (15 ml) készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük jéghűtés közben malon-nitrilnek (8,26 g) dimetil-szulfoxidban (15 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk a 4. referenciapélda szerinti vegyületnek (10,41 g) dimetil-szulfoxidban (15 ml) készített oldatát, majd 5 órán át 60 *C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérséklétre. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és pH-értékét In vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 6-ra álhtjuk be. A szerves fázist dietiléterrel extraháljuk, és vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal 5 IQ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
