203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 203 102 B 10 távolítjuk el és így a (II-1) általános képletű karbonsavat kapjuk, amely automatikusan részben oxidálódik. A dezészterezési reakcióban alkalmazott körülmények azonosak az (I) általános képletű vegyület észtercsoportjainak (COOR5 és -COOR6) a dezészterezésénél alkalmazott reakciókörülményekkel (A, B-l, B-2 és C eljárások). Az aldehiddel ekvivalens csoportokból történő védőcsoporteltávolítást (-ZR9) ismert módon folytathatjuk le. A dezészterezési reakciót és az aldehiddel ekvivalens csoportból a védőcsoport eltávolítását bármilyen sorrendben lefolytathatjuk. 8. eljárás A 7. eljárásban kapott (II-1) általános képletű vegyületet hidrogén atmoszférában katalitikusán redukáljuk és így a (II-2) általános képletű tetrahidrovegyületet kapjuk. A katalitikus redukciós eljárás körülményei előnyösen azonosak az (I) általános képletű vegyület - COOR5 és -COOR6 általános képletű csoportjának dezészterezésénél ismertetett reakciókörülményekkel (C eljárás). Bár az (1-2) általános képletű vegyületek, amelyek az (I) általános képletben az © gyűrű helyén 2-3 helyzetben anellált tetrahidro-piridingyűrűt tartalmaznak, előállíthatók a (II-2) és a (III) általános képletű vegyületek kondenzálásával, előnyösebben állíthatjuk elő ezeket a vegyületeket a (1-1) általános képletű vegyületekből, amelyek az (I) általános képletben az © gyűrű helyén 2-3 helyzetben anellált piridingyűrűt tartalmaznak, hidrogén légkörben végzett katalitikus redukcióval. A katalitikus redukció körülményei azonosak az (I) általános képletű vegyületek, illetve ezek sóinak -COOR5 és - COOR6 általános képletű csoportjainak dezészterezésénél leírt körülményekkel (C eljárás). Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében az © gyűrű benzolgyűrű, amely lehet hidrogénezve, vagy ezeknek sóját, például a d) reakcióvázlatban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban az Rl, R2, R3, R4 és R7' szubsztitucnsek jelentése megadott és R11 jelentése hidroxil-védőcsöpört. Ru jelentésében a hidroxil-védőcsoport lehet például 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metjl-.etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport), adott esetben helyettesített benzilcsoport, amely például egy vagy két nitrocsoporttal, 1-3 szénatomos aíkoxicsoporttal, így metoxi- vagy etoxicsoporttal, halogénatommal, így klór- vagy brómatommal, ciano- vagy fenilcsoporttal (például benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, p-klór-benzil-, p-ciano-benzil-, difenü-metil-, tritilcsoporttal), szililcsoporttal lehet helyettesítve, amely szintén helyettesítve lehet például azonosan vagy különbözően, legfeljebb háromszorosan, az előzőekben említett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, trifenil-metil -csoporttal, benzilcsoporttal és xililcsoporttal (például trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-metil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, metil-diizopropil-szi- U1-, metil-di-terc-butil-szilil-, tribenzil-szilil-, trixilil-szilil-, tri-izopropil-szilil-, trifenil-szilil-csoporttal), metoxi-metilcsoporttal, izopropil-oxi-metil-csoporual, tetrahidropiranil-csoporttal vagy tetrahidrofuranil-csoporttal. A -COOR7' általános képletű csoportban az észteresített karboxilcsoport például a -COOR7 általános képletű csoportban az adott esetben észteresített karboxilcsoportnál megadott észteresített karboxilcsoport lehet. A (XX) és (XXII) általános képletű vegyületek magukban foglalják a savaddíciós sókat is, mint azt a későbbiekben az (I) általános képletű vegyületeknél felsoroljuk. A következőkben az eljárásokat részleteikben ismertetjük. 9. eljárás A (XIV) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő, és az ismert módon előállított (XIV) és (XV) általános képletű vegyületeket Wittig-reakciónak vetjük alá és a (XVI) általános képletű vegyületekké kondenzáljuk. A Wittig-reakció körülményei megegyeznek az I. eljárásban megadott reakciókörülményekkel. A (XVI) általános képletű vegyületből az R11 szubsztituens helyén lévő hidroxil védőcsoportot könnyen távolíthatjuk el ismert módon ismert reagensekkel, például a „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London és New York (1973) irodalmi helyen leírt eljárás szerint. II. eljárás A 10. eljárásban kapott (XVII) általános képletű vegyületet könnyen redukálhatjuk a (XVIII) általános képletű vegyületekké. A redukciót előnyösen katalitikus redukcióval folytatjuk le katalizátor (például nikkel, palládium, platina, ródium) adagolásával hidrogén atmoszférában. A katalitikus redukció körülményei előnyösen azonosak az (I) általános képletű vegyületek -COOR5 és -COOR6 általános képletű csoportjának dezészterezésénél megadott körülményekkel. A 10. és 11. eljárást bármilyen sorrendben lefolytathatjuk és bármely esetben végül a (XVIII) általános képletű vegyületeket kapjuk. 12. eljárás A 11. eljárásban kapott (XVIII) képletű vegyületet könnyen alakíthatjuk a (XIX) általános képletű ketonná ismert reagensekkel ismert módon. 13. eljárás A (XIX) általános képletű vegyületet diciano-diamiddal reagáltatjuk melegítés közben, majd gyűrűzárási reakciót folytatunk le és így egy kondenzált pirimidingyűrűt hozunk létre és így kapjuk a (XX) általános képletű vegyületet, ahol © jelentése tetrahidrobenzol. A reakcióhőmérséklet 120 "C és 300 ‘C, előnyösen 150 *C és 250 'C közötti. A reakcióidő 1 és 24 óra közötti. Kívánt esetben az © gyűrűt a megfelelő aromás gyűrűvé alakíthatjuk ismert reagensekkel ismert módon végzett dehidrogénezéssel. 14. eljárás A13. eljárásban kapott (XX) általános képletű észtert dezészterezési reakciónak vethetjük alá és így a (II-3) általános képletű karbonsavat kapjuk. A dezészterezés reakciót a 7. eljárásnál leírtak szerint folytatjuk le. 15. eljárás A 12. eljárásban kapott (XIX) általános képletű vegyületet az oxocsoport a-helyzetében aktiváljuk, majd ismert módon bevisszük az etoxi-karbonil-csoportot és így állítjuk elő a (XXI) általános képletű vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
