203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 203 102 B 8 um-hidrid, a szerves fémvegyületek, így a fenil-lítium vagy a butil-lítium vagy az aminok, így a trietil-amin, a piridin, az a-, ß- vagy y-pikolin, a 2,6-lutidin, a 4-dimetil-amino-piridin, a 4-( 1 -pirrolidinil)-piridin, a dimetil-anilin és a dietil-anilin. A reakciót megfelelő oldószerben folytatjuk le -20 *C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-150 *C hőmérsékleten 1 perctől 10 napig terjedő ideig. Az alkalmazható oldószer például folyékony ammónia, alkoholok (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etilén-glikol, metoxi-etanol, etoxi-etanol), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), alifás szénhidrogének (például pentán, hexán, heptán), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforamid, szulfolán vagy ezek megfelelő elegye. Akondenzációs eljárást lefolytathatjuk Reformatskyreakcióval is. A Reformatsky-reakcióban alkalmazható reagensek a cink, a magnézium, az alumínium és az ón, a reakciót megfelelő oldószerben folytatjuk le mintegy -20 ‘C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0-150 *C hőmérsékleten 30 perctől 3 napig terjedő ideig. A reakcióban alkalmazható oldószerek az éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), alifás szénhidrogének (például pentán, hexán, heptán), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol) és ezek megfelelő elegye. A katalitikus redukció körülményei, amelyet a kondenzációs reakció után folyamatosan végzünk, azonosak az (I) általános képietil vegyületeknél és sóiknál a -COOR5 és -COOR6 általános képletű csoportok dezészterezésére leüt körülményekkel (C eljárás). 2. eljárás Ebben az eljárásban Ct egységet tartalmazó, aldehidcsoporttal ekvivalens csoportot viszünk be a (VII) általános képletű vegyidet aktív metilén részébe (a karbonsav-észter a-helyzetében). Az aldehidcsoporttal ekvivalens csoport például -CH(OCH3)2, -CH(OCHíCH3)2, -CH(SCH3)2, -CHÍOCH^íHs^ képletű csoport és ezeket például könnyen előállíthatjuk a megfelelő orto-hangyasav-észterekből, illetve orto-tio-hangyasav-észterekből ismert módon. 3. eljárás A 2. eljárásban kapott (VIII) általános képletű vegyületeket hidriddel (például lítium-bór-hidriddel) nátriumbór-hidriddel, lítium-ciano-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel) redukáljuk és így alkoholt (IX : R1 jelentése hidrogénatom) kapunk. A redukciós eljárásban Rr és R* jelentése célszerűen olyan szubsztituens, amely a hidridnek a megfelelő karbonilcsoporttal szembeni reakcióképességében (illetve szelektivitásában) eltérést okoz (például R7> lehet metil- vagy etilcsoport, R8 pedig t-butil-, benzil-, vagy fenilcsoport és fordítva). A redukciót megfelelő oldószerben folytatjuk le mintegy -40 *C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 50 ‘C közötti hőmérsékleten. A reakcióban alkalmazható oldószer lehet például víz, alkoholok (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etilén-glikol, metoxi-etanol, etoxi-etanol), ecctsav-észterek (például metil-acetát, etil-acetát), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), piridin, dimetil-formamid és ezek megfelelő elegye. A redukálószer mennyisége mintegy 1-100 mól, előnyösen mintegy 2-20 mól a redukálandó vegyületre számítva. Az olyan (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, az olyan (IX) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R1 jelentése az előzőekben meghatározott rövid szénláncú alkilcsoport, például a c) reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal alakítjuk át. Ebben a reakcióban a (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, oxidáljuk és így a (XIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet ezután szénatomszámot megnövelő reakciónak vetünk alá és így kapjuk az olyan (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése rövid szénláncű alkilcsoport. Az aldehid előállítására lefolytatott oxidációs reakciót lefolytathatjuk ismert reagensekkel ismert módon. A szénatomok számának megnövelésére szolgáló reakciót előnyösen szerves fémreagensekkel (például Grignard-reagenssel, alkil-lítium-reagenssel, alkil-cink-reagenssel stb.) folytatjuk le ismert körülmények közön, ismert módon. 4. eljárás A 3. eljárásban kapott (IX) általános képletű alkoholt könnyen alakíthatjuk a kívánt elimináiható csoporttá önmagában ismert módon halogénezéssel, acilezéssel vagy szulfonilezési reakcióval. 5. eljárás A4, eljárásban kapott (X) általános képletű vegyületet NC-CH2COOR10 általános képletű malon-nitrillel - a képletben R10 jelentése a megadott - kondenzáljuk bázisos körülmények között, és így a (XI) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Az alkalmazható bázisok oldószerek és reakciókörülmények az ismert eljárások szerintiek. 6. eljárás A (XI) általános képletű vegyületet guanidinnel kezeljük, ekkor a vegyület a cianocsoporton vagy az észtercsoporton reagál, majd gyűrűzáródás megy végbe és így egy pirimidin-gyűrűt kapunk. A gyűrűzárás előnyösen bázisos körülmények között folytatható le. Az alkalmazott bázisok például a fém-alkoxidok, így a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid és a kálium-terc-butoxid. Az alkalmazható oldószerek például a metanol, az etanol, a propanol, a terc-butil-alkohol, a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetil-szulfoxid és a hexametil-foszforamid. A reakcióhőmérséklet mintegy 0-150 'C, előnyösen mintegy 20-100 *C. A reakcióidő mintegy 1 óra és 24 óra közötti. 7. eljárás A 6. eljárásban kapott (XII) általános képletű vegyületet az észtercsoport (-COOR7 ) eltávolítására dezészterezési reakciónak vetjük alá, majd az aldehiddel ekvivalens védőcsoportból [-CHZR9] a védőcsoportot (ZR9) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
