203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 HU 203 102 B 32 mennyiségét feloldjuk 1,4-dioxinban (3 ml) és a reakcióelegyet 10%-os Pd-C (200 mg) jelenlétében 7 napon át visszafolyatás közben forraljuk. A katalizátort celiten való szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 20 g, kifejlesztőszer diklór-metán/metanol = 7:1) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (79 mg) kapjuk. IR (KBr): 3470, 3350, 2950, 1718, 1640, 1610, 1590, 848 cm-1. ‘H-NMR (CDC13) 8: 1,59 (9H, s), 1,90-2,05 (2H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 4,63 (2H, széles s), 5,27 (2H, széles s), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,28-7,39 (1H, m), 7,53-7,63 (1H, m), 7,85-7,93 (1H, m). 24. előállítási példa Dieúl-N-{4-[3-(2,4-dianúno-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil} -L-glutamát előállítása A18. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (79 mg) a 35. referenciapélda szerinti vegyületből (79 mg). IR (KBr): 3448, 3350, 2950, 1735, 1660, 1630, 1570 cm1. 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,93-2,19 (4H, m), 2,44 (2H, t, J = 6 Hz), 2,58-2,82 (4H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,62 (2H, széles s), 4,75- 4,88 (1H, m), 4,95 (2H, széles s), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,28-7,45 (2H, m), 7,53-7,63 (1H, m), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85-7,93 (1H, m). 25. előállítási példa N-{4-[3-(2,4-diamino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása A19. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (63 mg), a 24. előállítási példa szerinti vegyületből (79 mg). IR (KBr): 3350, 3200, 2930, 1708, 1660, 1638, 1530 cm-1. ‘H-NMR (MeíSO-d«) 8: 1,75-2,20 (4H, m), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60-2,80 (4H, m), 3,204,50 (4H, m), 4,39 (1H, dd, J = 7 Hz, 6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 730-7,40 (1H, m), 7,50-7,65 (1H, m), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85-7,93 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 6 Hz). 36. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(2-amino-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása A 35. referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (73 mg) a 34. referenciapélda szerinti vegyületből (200 mg). IR (KBr): 3325, 3075, 2975, 2945, 1710, 1675, 1650, 1600, 1495, 848 cm1. ‘H-NMR (MejSO-tk-CDjCOOd) 8: 1,59 (9H, s), 1,90-2,05 (2H, m), 2,60-2,85 (4H, m), 7,25-7,42 (1H, m), 732 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,65 (1H, m), 7,85-7,95 (1H, m), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz). 27. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása A18. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (80 mg) a 36. referenciapélda szerinti vegyületből (73 mg). IR (KBr): 3395, 3170, 2945, 1740, 1663, 853 cm1. 'H-NMR (Me^O-d«) 8: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90-230 (4H, m), 2,20-2,50 (2H, m), 235-2,85 (4H, m), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 43^433 (1H, m), 6,10 (2H, széles s), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 730-7,43 (1H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85-7,93 (1H, m), 834 (1H, d, J = 73 Hz). 28. előállítási példa N-{4-[3-(2-anúno-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása A19. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (62 mg) a 27. előállítási példa szerinti vegyületből (80 mg). IR (KBr): 3360, 3180, 2925, 1710, 1605, 850 cnr1. 'H-NMR (MezSO-d«) 8: 1,70-2,20 (4H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 7 Hz), 4,30-4,42 (1H, m), 639 (2H, széles s), 730 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32- 7,40 (1H, m), 7,55-7,65 (1H, m), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85-7,93 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 7 Hz). 29. előállítási példa A12. előállítási példa szerinti vegyületet (50 mg egy tabletta előállításához), laktózt (250 mg egy tabletta előállításához), búzakeményítőt (51 mg egy tabletta előállításához), és hidroxi-propil-cellulóz L-t (9 mg egy tabletta előállításához) összekeverünk, és ismert módon granulálunk. A kapott granulátumokat összekeverjük búzakeményítővel (8 mg egy tabletta előállításához) és magnézium-sztearáttal (2 mg egy tabletta előállításához), majd a keveréket ismert módon tablettázzuk (370 mg egy tabletta előállításához). 30. előállítási példa Egy liter fiziológiás NaCl-oldatban feloldunk 10 g 11. példa szerinti vegyület nátriumsóját, és mikroszűrőn való szűrés után a szűrlet 23 ml-nyi mennyiségeit ampullákba töltjük és az ampullákat lezárjuk. Az ampullákat ezután 110 'C hőmérsékleten sterilizáljuk 30 percig, így szubkután, intravénás és intramuszkuláris injektálásra alkalmas készítményeket kapunk. 31. előállítási példa Egy liter desztillált vízben feloldunk 5 g 12. előállítási példa szerinti vegyület hidrokloridsóját és 10 g mannitot, majd sterilizálás és szűrés után a szikiét 2 ml-nyi mennyiségeit ampullákba töltjük. Az ampullákat fagyasztva szárítjuk, és fagyasztva szárító berendezésben lezárjuk, így olyan ampullákat kapunk, amelyeknek tartalmát a használat előtt fel kell oldani. Használat céljából az ampullákat kinyitjuk és tartalmukat feloldjuk például 2 ml fiziológiás NaCl-oldatban, így injektálható készítményt kapunk. 32. előállítási példa y-Benzil-a-metil-N-{4-[3-(2,4-diamino-pirido-[23--d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát Trifluor-ecetsavat (3 ml) adunk a 8. referenciapélda szerinti vegyület (381 mg) diklór-metánban (23 ml) készült oldatához. Ezt követően az elegyet 18 árán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet (0,6 ml) adunk, majd a keverést 1 órán át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
