203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 HU 203 102 B 34 folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot 70 *C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk a trifluor-ecetsav teljes eltávolításáig. Argon atmoszféra alatt a kapott maradéknak és y-benzil-oc-metil-glutamát-hidrogénklorídnak (863 mg) dimetil-formamidban (4 ml) készült szuszpenziójához csepegtetjük 0 'C-on difenil-foszforil-azid (858 mg) dimetü-formamidban (4 ml) készült oldatát és trietil-aminnak (631 mg) dimetil-formamidban (4 ml) készült oldatát. A kapott keveréket 30 percen át 0 ’C-on, majd 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot elválasztjuk és tisztítjuk oszlopkromatográfíás módszerrel (szilikagél töltet, 20 g; eluens 7% ammóniát tartalmazó diklór-metán oldat: etanol = 40 : 1 -> 20 : 1) 225 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (DMSO-D6) 5: 1,78-2,24 (4H, m), 2,30-2,6 (2H, m), 2,62-2,78 (4H, tx2), 3,76 (3H, s), 4,32- 4,52 (1H, m), 5,17 (2H, s), 5,35 (2H, s), 5,92 (2H, s), 7,42 (5H, s), 7,29 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,02 (1H, d), 8,52 (1H, m), 8,65 (1H, d). 33. előállítási példa N-{4-[3-(2,4-diamino-pirido[2 J-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav A 32. példa szerint kapott y-benzil-a-metil-észtert (9100 mg) 50%-os vizes tetrahidrofuránban (10 ml) oldjuk. A kapott oldathoz 1 mól/literes vizes nátrium-hidrazid oldatot (1,7 ml) adunk, majd a hidrolízist 18 órán át szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az igen kis mennyiségű oldhatatlan anyagot eltávolítjuk szűréssel, majd a szűrlethez ecetsavat (1,7 ml) adunk. A kapott keveréket 1 ml térfogatra sűrítjük csökkentett nyomáson, majd vízzel hígítjuk (2 ml). A kapott fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk, majd szárítjuk. 60 mg cím szerinti anyagot kapunk. A vegyület IR és 'H-NMR adatai teljes mértékben megegyeztek all. példa szerint kapott vegyület megfelelő értékeivel. 34. előállítási példa N-{4-[3-(2,4-diamino-pirido[2^-d]pirimidin-6-il)•propil]-benzoil}-L-glutaminsav-dinátriwnsó All. példa szerinti vegyületet (181 mg) tetrahidrofuránban (8 ml) oldjuk, majd az oldathoz 0,1 mól/liter vizes nátrium-hidroxid-oldatot (8 ml) adunk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A tetrahidrofurán nagyobb részét elpárologtatjuk, majd a maradék vizes oldatot liofilizálva kapjuk a cím szerinti vegyület 198 mg-ját. IR (KBr): 3425, 2930, 1640, 1580, 1500, 1400, 1280, 1090 cm-1. 'H-NMR (D20) 6: 1,80-2,15 (6H, m), 2,51-2,77 (4H, m), 4,21-4,35 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, széles s), 8,38 (1H, széles s). 35. előállítási példa N-{4-[3-(2,4-diamino-5,6,7J8-tetrahidro-pirido[23- -d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav-dinátrium só A 34. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a 12. példa szerinti anyagot alkalmazzuk. 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR (KBr): 3360, 3200, 2930, 1680-1630, 1570, 1500, 1450, 1400, 1340, 1290, 835 cm1. 'H-NMR (D20) 8: 1,13-1,96 (5H, m), 2,0-2,22 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 2,51-2,76 (2H, m), 2,81-2,90 (1H, m), 3,23-3,35 (1H, m), 4,28-4,37 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8 Hz). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben @ jelentése 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű vagy 2,3-helyzetben anellált tetrahidro-piridin-gyűrű, benzolgyűrű vagy tetrahidro-benzolgyűrű, X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de legalább kettő hidrogénatom, R5 és R6jelentése egyöntetűen hidrogénatom, vagy egyöntetűen vagy vegyesen 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport -, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben @ , X, R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel- a képletben R3 és R* jelentése a tárgyi körben megadott- vagy sójával reagáltatjuk, és i) kívánt esetben az @ jelentésében szereplő telített gyűrűt hidrogénezéssel tetrahidro-származékká alakítjuk, és/vagy ii) kívánt esetben az R3 és R6 jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkil- és/vagy benzilcsoportot hidrolízissel hidrogénatomra cseréljük le, és/vagy iii) kívánt esetben a fentiek szerint kapott terméket ismert módon sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.02.06.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.02.06.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2, R3, R\ R3 és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.02.06.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R' helyén hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.02.06.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.02.06.) 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás dietil-N- {4-[3- -(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-pro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
