203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 HU 203 102 B 30 180 *C hőmérsékleten melegítjük és a kapott feketésbama olajat oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 15 g, kifejlesztőszer diklór-metán/metanol / 12 : 1 -4 7:1) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (78 mg) kapjuk. IR (KBr): 3480, 3340, 3160, 2950, 1718, 1640, 1610, 1590, 1573, 1450, 1293, 1170, 1115, 1020, 850 cnr1. ‘H-NMR (CDClj) 5: 1,20-2,50 (9H, m), 1,58 (9H, s), 2,50-2,80 (4H, m), 4,80 (4H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz). 18. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2,4-diamino-5,6,7fi-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása A 33. referenciapélda szerinti vegyülethez (70 mg) hozzáadunk trifluor-ecetsavat (1 ml), majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot vákuumban 60 *C hőmérsékleten szárítjuk. így a nyers kristályos 4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8- tctrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoesavat kapjuk. A kapott kristályos anyagnak és dietil-L-glutamát-hidrokloridnak (132 mg) dimetil-formamidban (0,5 ml) készített oldatához argon légkörben 0 *C hőmérsékleten hozzáadjuk difenil-foszforil-azidnak (116 mg) dimetilformamidban (0,5 ml) készített oldatát, majd a reakcióelegyet 15 percig keverjük, és hozzácsepegtetjük ugyanezen a hőmérsékleten trietil-aminnak (93 mg) dimetilformamidban (0,5 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 *C hőmérsékleten és 72 órán át szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 10 g, kifejlesztőszer tömény vizes ammónium-hidioxid-oldatból elválasztott diklór-metán -» tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatból elválasztott diklór-metán/etanol = = 20 : 1) tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet (82 mg) kapjuk fehér kristályos anyagként IR (KBr): 3448, 3350, 3130, 2948, 1738, 1660, 1635, 1630, 1570, 1445, 1200, 1020 cnrr1. ‘H-NMR (CDClj) 8: 1,23 (3H, t,J = 7Hz), l,3l (3H, t J = 7 Hz), 1,33-1,50 (3H, m), 1,66-1,83 (3H, m), 1,8^-2,01 (2H, m), 2,03-2,52 (5H, m), 3,60 (2H, dd, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,58 (2H, széles s), 4,62 (2H, széles s), 4,75-4,88 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz). 19. előállítási példa N-{4-[3-(2,4-diamino-5,6,7$-tetrahidro-kinazolin-6- -il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása A 18. előállítási példa szerinti vegyületnek (77 mg) tetrahidrofurán/víz elegyében (3 : 2, 2,5 ml) készített oldatához hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,76 ml), majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a felülúszót milipórusú szűrőn való szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez ecetsavat (0,5 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet mintegy 1 ml térfogatra pároljuk be az oldószernek csökkentett nyomáson való lepárlásával, majd hozzáadunk vizet (5 ml) és ultrahanggal besugározzuk, így fehér kristályos anyagot kapunk. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, megfelelő mennyiségű jeges vízzel mossuk és 60 ’C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (64 mg) kapjuk. IR (KBr): 3350, 3200, 2935, 1710, 1660, 1650, 1640, 1530, 1500, 1400 cm-1. 'H-NMR (MejSO-d«) 8: 1,10-1,45 (3H, m), 1,50-2,17 (8H, m), 2,20-2,50 (4H, m), 2,55-2,73 (2H, m), 3,00-5,10 (4H, m), 4,29 (1H, dd, J = 7 Hz, 6,5 Hz), 7,08 (1H, széles s), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, széles s), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6,5 Hz). 34. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(2-amino-4~hidroxi-5,6,7J}-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása Argon légkörijén kálium-terc-butoxidnak (86 mg) és guanidin-hidrokloridnak (79,5 mg) terc-butil-alkoholban (2 ml) készített oldatához hozzáadjuk a 32. referenciapélda szerinti vegyületnek terc-butil-alkoholban (4 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, és jeges vízbe öntjük, a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk, és így a cím szerinti vegyületet (263 mg) kapjuk. IR (KBr): 3320, 3080, 2980, 2940, 1708, 1670, 1650, 1605, 1495, 1367, 1290, 1168, 1118, 1108, 1013, 848 cm1. ‘H-NMR (Me2SO-dé-CD3COOD) 8: 1,20-1,40 (3H, m), 1,50-1,85 (6H, m), 1,55 (9H, s), 2,30-2,48 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8 Hz). 21. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kmazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-gluumát előállítása. A18. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (132 mg) a 34. referenciapélda szerinti vegyületből (250 mg) fehér kristályos anyagként IR (KBr): 3390, 3165, 2940, 1738, 1660, 1650, 1640, 1608, 1525, 1503, 1390, 1180, 1095, 1120, 853 cm"1. ‘H-NMR (MejSO-de) 8: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,38 (2H, m), 1,40-2,20 (7H, m), 2,25-2,45 (6H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,37-4,50 (1H, m), 6,19 (2H, széles s), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 7,5 Hz). 22. előállítási példa N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása A19. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (106 mg) a 21. előállítási példa szerinti vegyületből (130 mg). IR (KBr): 3360, 3185, 2930, 1705, 1607, 855, 820 cnr1. ‘H-NMR (MeiSO-dí) 8: 1,15-1,40 (3H, m), 1,40-1,86 (5H, m), 1,86-2,20 (2H, m), 2,24-2,50 (5H, m), 2,65 (2H, t, J = 7 Hz), 4,32-4,47 (1H, m), 6,20 (2H, széles s), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 8 Hz). 35. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(2,4-diamino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása A 33. referenciapélda szerinti vegyidet 200 mg-nyi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
