203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 HU 203 102 B 28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-2,00 (4H, m), 2,00-3,00 (7H, m), 3,23 (4H, széles d, J = 11 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 4,63-4,76 (1H, m), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz). 9. előállítási példa N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[2J-d]pirimidin-6- -il)-propil]benzoil} -L-glutaminsav előállítása Az 1. előállítási példa szerinti dietil-észtert (100 mg) feloldjuk vizes tetrahidrofuránban (1: 1,10 ml). A kapott oldathoz hozzáadunk In vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1,7 ml), és a hidrolízist 18 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyagot szüléssel eltávolítjuk és a szürlethez ecetsavat (1,7 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 1 ml térfogatra pároljuk be csökkentett nyomáson, majd vizet (2 ml) adunk hozzá és így fehér kristályos anyagot kapunk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk és szárítjuk. így a cím szerinti terméket (60"mg) kapjuk. ER (KBr). 3500-2300, 1705, 1665, 1600, 802 cm1. ‘H-NMR (TFA-d) 8: 1,95-2,36 (4H, m), 2,36-2,70 (2H, m), 2,70-3,10 (4H, m), 5,10 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 8,63 (1H, széles s), 8,96 (1H, d, J = 2 Hz). 10. előállítási példa N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[23-d]pirimidin-6-il)-propil]benzoil}-L-glutaminsav előállítása A diésztert (2,78 g) a 9. előállítási példában leírtak szerint hidrolizáljuk, és így a cím szerinti vegyületet (1,20 g) kapjuk. IR (KBr): 3350, 2930, 1710, 1660, 1640 cm1. ‘H-NMR (Me2SO-d6) 8: 1,00-1,45 (2H, m), 1,45-1,80 (4H, m), 1,80-2,20 (2H, m), 2,20-2,90 (6H, m), 3,15 (1H, széles d, J = 12 Hz), 4,40 (1H, d, J = 8 Hz, 8 Hz), 5,90 (2H, széles s), 6,18 (1H, széles s), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 8 Hz). 11. előállítási példa N-{4-[3-(2,4-diamino-pirido[2j-d]pirimidin-6-il)-propil]-be nzoil}-L-glutaminsav előállítása A 3. előállítási példa szerinti vegyületet (50 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint hidrolizáljuk, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (42 mg). IR (KBr): 3350, 3200, 2945, 1640, 1597, 1540, 1505, 1400, 800 cm-1. 'H-NMR (DMSO-dí) 8: 1,75-2,20 (4H, m), 2,20-2,43 (2H, m), 2,45-2,83 (6H, m), 4,25-4,54 (1H, m), 7,13 (2H, széles s), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, széles s), 8,31 (1H, széles s), 8,41 (1H, széles s), 8,55 (1H, széles s). 12. előállítási példa N- {4-[3-(2,4-diamino-5,6,7f8-tetrahidro-pirido[2,3 - -djpirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása A4, előállítási példa szerinti vegyületet (100 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (74 mg) kapjuk. IR (KBr): 3350, 3240, 2940, 1650, 1565, 1503, 1400, 762 cm1. ‘H-NMR (DMSO-dí) 8: 1,10-1,48 (2 H, m), 1,50-3.05 (12H, m), 3,23 (1H, széles d, J = 12 Hz), 4,16-4,45 (1H, m), 6,66 (4H, széles s), 7,21 (1H, széles s), 1?1 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (H, d, J = 8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7 Hz). 13. előállítási példa N-{4-[3-(2 -amino-4-hidroxi-5 -metil -pirido[2 3 -djpirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása Az 5. előállítási példa szerinti vegyületet (56 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (31 mg) kapjuk. IR (KBr): 350-2300, 1700, 1650 cm1. ‘H-NMR (DMSO-do/TFA-d) 8: 1,60-2,16 (4H, m), 2,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 235-2,90 (4H, m), 2,73 (3H, s), 4,23-4,50 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, széles d,J = 8 Hz), 8,33 (1H, s). 14. előállítási példa N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása A 6. előállítási példa szerinti vegyületet (75 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (37 mg) kapjuk. IR (KBr): 3340, 2920, 1700, 1640, 1540 cnr1. ‘H-NMR (DMSO-ds) 8: 0,74 (3H, d, J = 7 Hz), 1,00- 1,35 (2H, m), 1,35-1,80 (4H, m), 1,80-2,20 (2H, m), 2,20-2,90 (6H, m), 4,23-4,56 (1H, m), 5,95 (2H, széles s), 6,25 (1H, széles s), 730 (2H, d, J = 8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,5 Hz). 15. előállítási példa N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[2^-d]pirimidin-6- -ilj-l-metil-propil]-benzil}-L-glutaminsav előállítása A 7. előállítási példa szerinti vegyületet (65 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (38 mg) kapjuk. IR (KBr): 3500-2300, 1697, 1675 cnr1. ‘H-NMR (DMSO-d/IFA-d) 8: 1,27 (3H, d, J = 7 Hz), 1,70-233 (4H, m), 235-2,98 (5H, m), 433-4,60 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 13 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1.5 Hz). 16. előállítási példa N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2J-d]pirimidin-6-il)-l-metil-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása A 8. előállítási példa szerinti vegyületet (232 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (102 mg) kapjuk. IR (KBr): 3345, 2925, 1700, 1640, 1540 cnr‘. 'H-NMR (DMSO-d«) 8: 1,00-1,40 (2H, m), 131 (3H, d, J = 6 Hz), 1,40-2,80 (11H, m), 330 (1H, széles d, J = 12 Hz), 4,23-436 (1H, m), 5,92 (2H, széles s), 630 (1H, széles s), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz). 33. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása A 31. referenciapélda szerinti vegyületnek (316 mg) és diciano-diamidnak (126 mg) az elegyét 4 órán át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
