203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 HU 203 102 B 26 penziójához 0 *C hőmérsékleten hozzácsepegtetjtik difenil-foszforil-azidnak (5,78 g) dimetil-formamidban (15 ml) és trietil-am innak (4,27 g) dimetil-formamidban (15 ml) készített oldatait. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 *C hőmérsékleten, majd 66 órán át szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyag elválasztását és tisztítását oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 200 g, kifejlesztőszer etil-acetát/etanól 9:1-» diklórmetán/ecetsav/etanol, 14:1:1 —> 9:1:1) hajtjuk végre, és így a cím szerinti turnékét (2,85 g) kapjuk. IR (KBr): 3250, 2990, 1737, 1720, 1673, 1605, 1595, 1563, 1493 cm-1. 'H-NMR (DMSO-d*) 8: 1,17 (6H, t, J = 7 Hz), 1,70- 2,20 (4H, m), 2,20-2,75 (2H, m), 3,00-3,40 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,42 (1H, dt, J = 7 Hz, 7 Hz), 6,60-7,20 (3H, m), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d,J = 8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 3 Hz), 8,40-8,53 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 7 Hz). 2. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2^-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása Az 1. előállítási példa szerinti vegyületnek (2,28 g) trifluor-ecetsavban (25 ml) készített oldatához hozzáadunk 10%-osPd-C-t(50g: Engelhard Co. Ltd.), majd a reakcióelegyet 4^)4. 106 Pa hidrogéngáz nyomás mellett 16 órán át erélyesen keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 150 g, kifejlesztőszer etil-acetát —> etil-acetát/etanol 10:1 —» düdór-metán/ctanol 4:1) tisztítjuk és így a cím szerinti terméket (2,78 g) kapjuk. IR (KBr): 3250, 2935, 1720, 1685, 1625, 1545, 800 cm-1. ‘H-NMR (Me2SO-d6) 8: 1,10-1,50 (2H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50-2,00 (5H, m), 2,00-3,00 (7H, m), 3,33 (1H, széles d, J = 11 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 4,604,85 (1H, m), 6,75 (1H, széles s), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz), 8,35 (2H, széles s). 3. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2,4-diamino-pirido[2,3-d]pirimidin-6- -il)-propil]benzoil} -L-glutamát előállítása A 8. referenciapélda szerinti vegyületet (300 mg) az 1. előállítási példában leírtak szerint íeagáltatjuk, és így a cím szerinti terméket (185 mg) kapjuk. IR (KBr): 3455, 3330, 3200, 2980, 2935, 1738, 1650, 1613, 1580, 1548 cm1. ‘H-NMR (CDCI3/CD3OD) 8: 1,23 (3H, t, J = Hz), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz) 1,70-2,82 (10H, m), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 4,70 (1H, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (H, d, J = 8 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2 Hz). 4. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2,4-diamino-5,6,7ß-tetrahidro-pirido[2j-d]pirimidin-6-il)-propil]benzoil}-L-glutamát előállítása A 3. előállítási példa szerinti vegyületet (124 mg) a 2. előállítási példában leírtak szerinti reagáltatjuk, és így a cím szerinti terméket (112 mg) kapjuk. IR (KBr): 3392, 3220, 2940, 1740, 1640, 1610, 1580, 1538, 1505, 1445 cnr‘. ‘H-NMR (CDClj) 8: 1,20-3,15 (14H, m), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,30 (1H, széles d, J = 11 Hz), 4,10 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,23 ( 2 H, q, J = 7 Hz), 4,45 (5H, széles s), 4,65-4,90 (1H, m), 4,93 (1H, d, J = 3 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz). 5. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-metil-pirido[2J-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil} -L-glutamát előállítása A13. referenciapélda szerinti vegyületet (590 mg) az 1. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (306 mg) kapjuk. IR (Neat): 3250, 2925, 1737, 1700, 1663 cnr‘. ‘H-NMR (DMSO-dí/TFA-d) 8: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-2,20 (4H, m), 2,30-3,30 (6H, m), 2,78 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz)), 4,13 (2H, q J = 7 Hz), 4,33-4,56 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 8,37 (1H, s). 6. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-metil-5,6,7J8-tetrahidro-pirido[2r3-d]piridimin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása Az 5. előállítási példa szerinti vegyületet (416 mg) a 2. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (150 mg) kapjuk. IR (KBr): 3350, 2930, 1730, 1685, 1633, 1615, 1540 cm4 *. ‘H-NMR (CDCI3/CD3OD) 8: 0,87 (3H, d, J = 7 Hz), 1,10-1,90 (6H, m), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95-3,00 (8H, m), 3,10 (4H, széles s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 4,67-4,90 (1H, m), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz). 7. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[2J-d]piriirúdin-6-il)-l-metU-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása A 20. referenciapélda szerinti vegyületet (2,15 g) az 1. előállítási példa szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (1,51 g) kapjuk. ‘H-NMR (DMSO-d/TFA-d) 8: 1,19 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (3H, d, J = 7 Hz), 1,50-2,25 (4H, m), 2,30-3,10 (5H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,35-4,62 (1H, m), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz). 8. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2-anúno-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-l-metil-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása A 7. előállítási példa szerinti vegyületet (230 mg) a 2. előállítási példa szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (232 g) kapjuk. IR (KBr): 3370, 2930, 1720, 1685, 1640, 1610, 1548 cnr‘. ‘H-NMR (CDCI3/CD3OD) 8: 1,00-1,40 (2H, m), 1,22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
