203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
13 HU 203 100 B 14 Utána a kivált csapadekot kiszűrjük, és először kétszer forró etil-acetáttal, majd forró izopropanollal eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot dimetil-formamidból átkristályosítjuk, ily módon szilárd anyag formájában 50 mg (0,13 mmól, hozam: 11%) cím szerinti vegyülctet kapunk, op.: 261-262 °C. Az alábbi példákkal a kiindulási anyagok előállítását szemléltetjük. 23. példa a) lépés 6.7- Difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter 10.0 g (39,5 mmól) 6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinoIin-3-karbonsav-etil-észter, 25,1 g (197,5 mmól) 1- -bróm-2-fluor-etán és 10,9 g (79 mmól) kálium-karbonát 200 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 20 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet 1,51 hideg vízre öntjük, és a kivált, bőséges csapadékot kiszűrjük, majd hideg vízzel kimossuk. A nyersterméket etil-acetátból átkrislályosítjuk, ily módon világosbarna színű, tűkristályos anyag formájában 8,22 g (27,5 mmól, hozam: 70%) cím szerinti vegyülctet kapunk, op.: 178— 180’C. b) lépés 6.7- Difluor-l-(2-fluor-etil)-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 7,74 g (25,9 mmól) 6,7-difiuor-l-(2-fluor-etil)-l,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter és 300 ml 1 normál, vizes sósav elegyét 2 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 6,07 g (22,4 mmól, hozam: 86%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 249-251 °C. 'H-NMR-spektrum (DMSO-dJ, delta: 9,05 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,75 (m, 1H). 24. példa a) lépés 6.7- Difluor-l ,4-dihidro-l -metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter 10.0 g (39,5 mmól) 6,7-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 56 g (395 mmól) metil-jodid és 10,9 g (79 mmól) kálium-karbonát dimetil-formamiddal készült elegyét 20 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és 1,5 1 hideg vízre öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel kimossuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, tűkristályos anyag formájában 6,60 g (24,7 mmól, hozam: 63%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 210-212 °C. b) lépés 6.7- Difluor-l ,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 7,24 g (27,1 mmól) 6,7-difluor-l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter és 300 ml 1 normál sósav elegyét 2 órán át forraljuk. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 5,78 g (24,2 mmól, hozam: 89%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 284-287 °C. 'H-NMR-spektrum (CFjCOOD), delta: 9,42 (s, 1H), 8,5 (látszólagos t, J = 7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8, 13 Hz, 1H), 4,5 (s, 3H). 25. példa a) lépés 2-Klór-4,5-difluor-benzoil-klorid 19,2 g (0,1 mól) 2-klór-4,5-difluor-benzocsav és 50 ml tionil-klorid elegyét 3 órán át forraljuk. Ezután a fölös tionil-kloridot ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. Ezt az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztilláljuk, majd az eljárást egyszer diklór-mctánnal, és utána egyszer benzollal megismételjük. Az így kapott, 19 g tömegű (0,09 mól, hozam: 90%) anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. b) lépés 2-(2-Klór-4fl-difluor-benzoil)-ecetsav-etil-észter 26 g (199 mmól) malonsav-monoetil-észtert feloldunk 500 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot -70 ”C hőmérsékletre hűtjük. Utána hozzáadunk 112,5 ml 1,6 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldalot (180 mmól), majd hagyjuk a reakcióelegyet -10 °C hőmérsékletre melegedni, és hozzáadunk további 112,5 ml, a fentivel azonos minőségű n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott tejes, fehér elegyet -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 19 g (90 mmól) 2-klór-4,5-difluor-benzoil-klorid 200 ml tetrahidro-furánnal készüli oldatát. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd további 2 órán át keverjük, és 750 ml 2 normál sósavra öntjük. A vizes részt dietil-éterrel kirázzuk, az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világos-borostyánsárga színű olaj formájában 20,6 g (78,6 mmól, hozam: 87%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. c) lépés 2-(2-Klór-4f -difluor-benzoil )-3-etoxi-2-propénsav-etil-észter 20 g (76 mmól) 2-(2-klór-4,5-difluor-bcnzoil)-ecetsav-etil-észter, 17,0g(115 mmól) ortohangyasav-trietil-észter és 19,5 g (191 mmól) ecctsav-anhidrid elegyét 3 órán át forraljuk. Utána a fölös oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott nyers, cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel. d) lépés 2-(2-Klór-4 f -difluor-benzoil )-3-( 4 -fluor-anilino)-2 - -propénsav-etil-észter A fenti c) lépésben leírt módon kapott 2-(2-klór4,5- -difluor-benzoil)-3-etoxi-2-propénsav-etil-észter és 250 ml izopropanol elegyét 0 “C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 9,33 g (84,0 mmól) 4-fluor-anilint, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán át keverjük. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük, és diizopropil-éterrel mossuk. Ily módon 11,0 g (28,7 mmól) cím szerinti vegyülctet kapunk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatografáljuk, eluensként kloroformot használunk. Az így kapott terméket dietil-éter és hexán (izomerkeverék) elcgyéből átkristályosítva tisztítjuk, ily módon további 10,2 g (26,6 mmól) cím szerinti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
