203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
15 HU 203 100 B 16 vegyületet kapunk. Ily módon a fenti c) lépés és a jelen d) lépés összhozama: 73%. ‘H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 12,7 és 11,3 (bd, 1H), 8,6 és 8,5 (d, 1H), 7,2 (m, 6H), 4,0 (m, 2H), 1.1 és 0,9 (t, 3H). e) lépés 6.7- Difluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter 11.0 g (28,7 mmól) 2-(2-klór-4,5-difluor-benzoil)-3- -(4-fluor-anilino)-2-propénsav-etil-észtert feloldunk 200 ml dimetoxi-etánban, és az oldatot 0 ”C hőmérsékletre hűtjük. Ezután részletekben hozzáadagolunk 1,65 g nátrium-hidridet (50%-os, ásványi olajjal készült szuszpenzió, 34,5 mmól), majd az elegyet 3 órán át forraljuk. Ezután 2 1 vízre öntjük, és a cím szerinti vegyületet kiszűrjük. Ily módon 8,96 g (25,8 mmól, hozam: 90%) terméket kapunk. 'H-NMR-spektrum (DMSO-cU, delta: 8,5 (s, 1H), 8,1 (dd, J = 6, 7 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7.0 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,2 (q, J = 5 Hz, 2H), 1,3 (t, J = 5 Hz, 3H). 0 lépés 6.7- Difluor-l-(4-fluor-fenil)-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 14,5 g (42 mmól) 6,7-difluor-l-(4-fluor-fenil)-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil észter és 300 ml ecetsav elegyéhez hozzáadunk 100 ml 1 normál sósavat, és az elegyet 4 órán át 100 *C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. Ily módon szilárd anyag formájában 11,5 g (36,0 mmól, hozam: 86%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 252- 256 *C. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 8,8 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 6, 7 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7.2 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H). 26. példa a) lépés 4-(N-Ftálimido)-2-butanon 90 g (0,61 mól) ftálimiet és 15,3 ml 40%-os, meanolos Triton B (trimetil-benzil-ammónium-hidroxid) oldatot (0,61 mól) 350 ml etil-acetátban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 51 ml (0,61 mól) metil-vinil-ketonL Utána a heterogén elegy keverésének megkönnyítése érdekében 75 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd 50 percig forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott világosbarna színű, szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon nem teljesen fehér színű, szilárd anyag formájában 76,48 g (0,35 mól, hozam: 58%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 109- 111 'C. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 3,94 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H). b) lépés l-Bróm-4-(N-ftálimido)-2-butanon 70.0 g (0,322 mól) 4-(N-ftálimido)-2-butanont feloldunk 525 ml diklór-metán és 425 ml metanol elegyében. Az oldathoz 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 16,5 ml (0,322 mól) bróm 100 ml metanollal készült oldatát, és az elegyet éjszakán át keverjük. Utána hozzáadunk további 4 ml (0,078 mól) brómot, az 1 órával ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal már nem lehet kiindulási anyagot kimutatni. Ezután az elegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, sárga színű, szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd nitrogén atmoszférában megszárítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 54,84 g (0,185 mól, hozam: 58%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 88-90 “C. ‘H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 7,82 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 4,01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (t, J = 8 Hz, 2H). c) lépés 2-Anúno-4-[2-(N-ftálimido)-etil]-tiazol-hidroklorid 50.0 g (0,169 mól) 1 -bróm-4-(N-ftál im ido)-2-butanon és 25,71 g (0,338 mól) tiokarbamind 1000 ml n-propanollal készült elegyéhez hozzáadunk 100 ml tömény sósavat, és az elegyet másfél órán át forraljuk. Lehűlés után a kivált csapadékot kiszűrjük, n-propanollal és dietil-éterrel mossuk, és levegőn megszárítjuk. Ily módon habos, fehér színű, szilárd anyag formájában 37,51 g (0,121 mól, hozam: 72%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 230-240 *C (bomlik). 'H-NMR-spektrum (DMSO-d«,), delta: 9,08 (bs, 2H), 7,84 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 3,84 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,83 (t, J= 6 Hz, 2H). d) lépés 2-Amino-4-[2-(N-ftálimido)-etil]-tiazol 31,40 g (0,101 mól) 2-amino-4-[2-(N-ftáIimido)-etil]-tiazol-hidroklorid 300 ml vízzel készült elegyét 80 C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrlet pH-ját telített, vizes kálium-karbonát-oldattal 13-ra állítjuk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában 26,34 g (96,4 mmól, hozam: 95%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 190-194 °C. 'H-NMR-spektrum (CDCyCDsOD), delta: 7,75 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 3,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7 Hz, 2H). e) lépés 2-Amino-4-(2-amino-etil)-tiazol 4.00 g (14,6 mmól) 2-amino-4-[2-(N-ftálimido)-etil]-tiazolt hozzáadunk 200 ml 0,2 mólos, metanolos hidrazin-oldathoz, és az elegyet mindaddig melegítjük, míg homogénné nem válik, ez fél órát vesz igénybe. Utána az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott fehér színű, szilárd anyagot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, elucnsként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89 : 10 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,82 g (12,7 mmól, hozam: 87%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 69-71 °C. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 6,79 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 2,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,2 (vbs, H). 0 lépés 2-Amino-4 $ ,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin 1,57 g (11,0 mmól) 2-amino-4-(2-amino-etiI)-tiazol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
