203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
5 HU 203 100 B 6 Az (I) általános képlett! vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a szokásos, önmagában ismert módon, úgy képezzük, hogy az (I) általános képlett! vegyület szabad bázis formájának oldatát vagy szuszpenzióját egy gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen sav kémiailag körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségével kezeljük. Alkalmas ilyen savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, tejsav, p-toluol-szulfonsav, glükonsav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav és a metán-szulfonsav. A savaddíciós sók bizonyos fizikai tulajdonságaik, például a poláros oldószerekben, és különösen vízben való oldhatóságuk révén előnyösek lehetnek. Az (I) általános képlett! vegyületek nem-szolvatált vagy szolvatált formában, beleértve a hidratált famát is, létezhetnek. Az (I) általános képlett! vegyületek baktériumellenes hatását a szolvatáció mértéke általában nem befolyásolja. Az (I) általános képlett! vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós és bázisokkal képzett sóit széles spektrumban használhatjuk a bakteriális fertőzések kezelésére. A jelen találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk önmagukban is, de általában az adagolás kiválasztott módjának és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően kiválasztott gyógyászati vivőanyag kíséretében adagoljuk őket így például adagolhatjuk e hatóanyagot aálisan (szájon át), tabletták formájában, amely tabletták bizonyos töltőanyagokat, például keményítőt vagy tejcukra tartalmazhatnak, adagolhatjuk őket továbbá kapszulák formájában is, amelyekben a hatóanyag vagy önmagában vagy töltőanyagok kíséretében van jelen. Ugyanígy aális adagolásra alkalmasak az oldatok és szuszpenziók, amelyek színező és ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Ha e vegyületekkel állatokat kívánunk kezelni, akka a hatóanyagokat előnyösen az állatok takarmányába vagy ivóvizébe keverjük, mégpedig 5-5000 ppm közötti, és előnyösen 25- 500 ppm közötti koncentrációban. Beadhatjuk ezen kívül e hatóanyagokat parcnterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), például intramuszkuláris (izomba adott), intravénás (vénába adott) vagy szubkután (bőr alá adott) injekció formájában. Parenterális adagolás céljára a legelőnyösebb gyógyszerfonna a steril vizes oldat, amely további oldott anyagokat is tartalmazhat, például olyan mennyiségű nátrium-klorida vagy glükózt, amely az oldatot izotóniássá teszi. Ha e vegyületekkel állatokat kívánunk kezelni, akkor intramuszkulárisan vagy szubkután naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 0,1 mg és 50 mg közötti, és célszerűen 0,2 mg és 10 mg közötti mennyiséget adunk be napi egyszeri dózis vagy legfeljebb három részre osztott dózis formájában. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületnek a baktériumellenes hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, egy gyógyászatilag elfogadható hígítószer vagy vivőanyag kíséretében. A jelen találmány szerinti vegyületeket embereknek a bakteriális fertőzések kezelése céljából orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, a dózisok naponta és testsúlykilogrammonként orális adagolás esetében körülbelül 0,1 mg és 50 mg között, és célszerűen 0,5 mg és 5 mg között vannak, ezt a mennyiséget napi egyszeri dózisban, vagy legfeljebb három részre osztott dózisban adjuk be. Az intramuszkuláris vagy intravénás adagolás esetében a dózisok testtömegkilogrammonként és naponta körülbelül 0,1 mg és 20 mg között, és célszerűen 0,5 mg és 5 mg között változnak. Habár az intramuszkuláris adagolást megoldhatjuk napi egyszeri dózis vagy legfeljebb három részre osztat dózis formájában, az intravénás adagolást elvégezhetjük csepegtető infúzió formájában is. A fenti dózisoktól szükségszerűen eltérhetünk a kezelni kívánt egyed testtömegétől és állapotától, valamint az adagolás megválasztott módjától függően, amint ez a szakemberek előtt ismeretes. A jelen találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatását a Steer-féle replikációs módszerrel elvégzett vizsgálattal mutathatjuk ki. E vizsgálat a baktériumellenes hatás vizsgálatára szolgáló, meghatározott körülmények között, in vitro végrehajtott vizsgálat, amelyet E. Steers és munkatársai írtak le [Antibiaics and Chemotherapy, 9, 307 (1959)]. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa a) lépés 7-[5-(2-Amino-4t5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)]-1-cildopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 0,75 g (4,83 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin 75 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk l,28g (4,83 mmól) 1 -ciklopropiI-6,7- -difluor-1,4,-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat, és az elegyet éjszakán át 80 *C hőmérsékleten tartjuk. Utána a dimetil-szulfoxidot ledesztilláljuk, és a maradéka izopropanollal eldörzsöljük. A szilárd terméket kiszűrjük, dietil-étcrrel mossuk, és nitrogén alatt megszárítjuk. Ily módOT sárgaszínű, szilárd anyag formájában 1,81 g (4,52 mmól, hozam: 94%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 245-250 ”C (bomlik). ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d*), delta: 8,57 (s, 1H), 7,86 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (bs, 2H), 4,40 (bs, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,62 (bs, 2H), 1,30 (bd, J = 6 Hz, 2H), 1,13 (bs, 2H). b) lépés 7-[5-(2-Amino-4£,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-nátriwn-só 1,60 g (4,00 mmól) 7-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)-1 -ciklopropil-6-flua-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 150 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 4,0 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldata (4,00 mmól), és az elegyet fél órán át erélyesen keverjük. A kapát oldata megszűrjük, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 1,496 g (3,54 mmól, hozam: 89%) cím szerinti vegyületet kapunk, op: 230-250 'C (bomlik). ‘H-NMR-spektrum (D20), delta: 8,40 (s,lH), 7,85 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,32 (bs, 2H), 3,64 (bs, 2H), 3,49 (bs, 1H), 2,51 (bs, 2H), 1,18 (bd, J = 7 Hz, 2H), 0,96 (bs, 2H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
