203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
7 HU 203 100 B 8 2. példa 7-[5-(2-Amino-4,5,6,7-teírahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 50 mg (0,322 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tctrahidrotiazolo[5,4-c]piridin 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 83 mg (0,327 mmól) l-etil-6,7- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat, és az elegyct 18 órán át 80 *C hőmérsékleten tartjuk. Utána dimetil-szulfoxiddal ledesztilláljuk, és a maradékot n-butanollal eldörzsöljük. A szilárd részeket kiszűrjük, n-butanollal, majd dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A kapott terméket n-propanollal eldörzsölve sárga színű, szilárd anyag formájában 95 mg (0,24 mmól, hozam: 74%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 235-240 'C (bomlik). ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d*), delta: 8,91 (s, 1H), 7,92 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (bs, 2H), 4,56 (bq, 2H), 4,40 (bs, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,62 (bs, 2H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H). 3. példa 7-[5-(2-Amino-4J,6,7-tetrahidro-Uazolo[5,4-c]piridil)]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav 54,2 mg (0,349 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin és 90,0 mg (0,318 mmól) 1-ciklopropü-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 4 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 18 órán át 80 *C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot izopropanollal eldörzsöljük. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 81,9 mg (0,20 mmól, hozam: 63%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 228 *C. 4. példa 7-[5-(2-Amino-4r5,6,7-tetrahidro-tiazolo-[5,4-c]piridil)]-6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-],4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 53,5 mg (0,344 mmól) 2-amino-4,5,6,7-telrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin és 100 mg (0,313 mmól) 6,7-difluor-1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 6 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 96 órán át 80 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot eldörzsöljük izopropanollal és diizopropil-éterrel. A kapott szilárd anyagot oszlop-kromatografáljuk, eluensként kloroform, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 79 : 20:1 arányú elegyét használjuk. Ily módom sárga színű, szilárd anyag formájában 53,1 mg (0,12 mmól, hozam: 39%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 236-237 *C. 5. példa 10-[5-(2-Amino-4$ fiJ-tetrahidro-tiazololS^-clpiridilH^-fluor^J.dihidro-S-metil^-oxo^H-pirido- 112J-de]-l ,4-benzoxazin-6-karbonsav 133,3 mg (0,858 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)] és 219,4 mg (0,78 mmól) 9,10- -difluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3- -de]-l,4-benzoxazin-6-karbonsav 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 48 órán át 80 'C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyhez hozzáadunk 0,109 ml (0,78 mmól) trietil-amint, és az elegyet további 18 órán át 80 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk újabb 0,109 ml (0,78 mmól) trietil-amint, és 9 reakcióelegyet további 72 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot izopropanollal többször kimossuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 79:20:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyülcthez jutunk, op.: 228 "C (bomlik). ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d*), delta: 8,96 (s, 1H), 7,61 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,6 (bd, J = 10 Hz, 1H), 4,39 (bd, J = 10 Hz, 1H), 4,33 (bs, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,63 (bs, 2H), 1,47 (d, J = 7 Hz, 3 H). 6. példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[5-(2-(3- -piridil)-amino-4J,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil )]-kinolin-3-karbonsav 0,270 g (1,16 mmól) 2-(3-piridil)-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin és 0,162 ml (1,16 mmól) trietil-amin 12 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,307 g (1,16 mmól) l-ciklopropil-6,7- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat, és a reakcióelegyet 24 órán át 80 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon majdnem fehér színű, szilárd anyag formájában 0,305 g (0,64 mmól, hozam: 55%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160 'C (bomlik). ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 8,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,85 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 4,51 (bs, 2H), 3,74 (m, 3H), 2,77 (vbs, 2H), 1,27 (bd, J = 6 Hz, 2H), 1,11 (bs, 2H). 7. példa 7-[5-(2-Fenil-amino-4r5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]-piridil)]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav 0^281 g (1,21 mmól) 2-fenil-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,259 g (0,979 mmól) 1 -ciklopropiI-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat, és az elegyet egy éjszakán át 80 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Utána a dimetil-szulfoxidot ledesztilláljuk, és a maradékot cldörzsöljük izopropanollal. A szilárd terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon sárga színű, porszerű anyag formájában 0,309 g (0,65 mmól, hozam: 66%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 200 ‘C fölötti hőmérsékleten bomlik. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-cQ, delta: 8,62 (s, 1H), 7,93 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 4,56 (bs, 2H), 3,80 (bs, 3H), 2,81 (bs, 2H), 1,32 (bd, J = 6 Hz, 2H), 1,17 (bs, 2H). 8. példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[5-(2-dimetil-amino-42>,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 128,5 mg (0,702 mmól) 2-dimetil-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin és 0,10 ml (0,7 mmól) tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
