203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
23 HU 203 100 B 24 máson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott sárga színű, szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd levegőn megszárítjuk. Ily módon világossárga színű, szilárd anyag formájában 0,179 g (0,45 mmól, hozam: 64%) cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 7,56-7,15 (m, 16H), 3,33 (bs, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,6-2,5 (m, 4H). b) lépés 2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-trifenil-metil-pirido-[4,3-dJpirimidin 0,172 g (0,434 mmól) 2-[(dimetil-amino)-metilén]-l-trifenil-metil-4-piperidont feloldunk 4 ml etil-acetátban, az oldathoz hozzáadunk 47 mg (0,260 mmól) guanidin-karbonátot, és a reakcióelegyet 16 órán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiás (gyorskromatográfiás) módszerrel tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán (izomerkeverék) 3:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű olaj formájában 83 mg (0,21 mmól, hozam: 48%) cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 7,90 (s, 1H), 7,46 (bd, J = 8 Hz, 6H), 7,35 (t, J = 7 Hz, 6H), 7,22 (u J = 7 Hz, 3H), 6,36 (bs, 2H), 3,15 (bs, 2H), 2,83 (bs, 2H), 2,45 (bs, 2H). c) lépés 2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin 80 mg (0,20 mmól) 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-trifenil-metil-pirido[4,3-d]pirimidint összekeverünk 0,5 ml vízzel és 0,5 ml ecetsavval, és az elegyet 5 percig vízfürdőn melegítjük. Utána acetont adunk hozzá, így homogén elegyet kapunk. Az oldószereket ledesztilláljuk, és az olajos maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89:10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 24,3 mg (0,16 mmól, hozam: 80%) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CD3OD), delta: 7,98 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,12 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H). 36. példa a) lépés 1,6-Nqftiridin Jéghideg „sulfo-mix” nevű keverékhez [nitro-benzol és füstölgő kénsav keveréke, lásd W.R Utermohlen, J. Óig. Chem., 8, 544. (1943)] hozzácsepegtetünk 138,15 g (1,5 mól) glicerint, majd az elegyhez hozzáadunk 56,46 g (0,6 mól) 4-amino-piridint, és ezután gyors ütemben becsepegtetünk 225 ml vizet. Ez utóbbi adagolás hatására a reakcióelegy hőmérséklete 80 °C-ra emelkedik. Utána a reakcióelegyet mindaddig keverjük, míg homogén oldat nem lesz, majd ezután 48 órán át 135 *C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően hagyjuk lehűlni, 11 jeges vízre öntjük, és pH-ját szemcsés nátrium-hidorxid beadagolásával 13-ra állítjuk. Az így kivált sűrű csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet kétszer 21 diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon borostyánsárga színű olaj formájában 13,7 g (0,11 mól,hozam: 18%)cím szerinti vegyületet kapunk, amely állás közben kikristályosodik. b) lépés 6-Benzil-5,6,7,8-tetrahidro-l ,6-nafttridin 13,7 g (105 mmól) 1,6-naftiridin és 36,05 g (210 mmól) benzil-bromid 200 ml acetonitrillel készült elegyét mindaddig forraljuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal az 1,6-naftiridint már nem lehet kimutatni. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel többször mossuk, majd feloldjuk 700 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 250 ml vizet, majd az elegyet 0 ‘C hőmérsékletre hűtjük, és részletekben hozzáadunk 20,8 g (550 mmól) nátrium-bór-hidridet. Ennek hatására élénk gázfejlődést észlelünk, és az elegy hőmérséklete kismértékben megemelkedik. Ezt követően hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 750 ml víz és 300 ml diklór-metán között. A vizes részt további kétszer 300 ml diklór-metánnal kirázzuk, és az egyesített szerves részeket egyszer vízzel, majd egyszer telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, sötét borostyánsárga színű, habos anyagot oszlop-kromatográfíás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 12,1 g (54 mmól, hozam: 51%) cím szerinti vegyületet kapunk. c) lépés 5,6,7,8-Tetrahdiro-l ,6-naftiridin 5,0 g (22,3 mmól) 6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-l,6- -naftiridint feloldunk 150 ml ecetsavban, az oldathoz hozzáadunk 2,5 g 10%-os csontszenes palládiumot, majd az elegyet 18 órán át egy Parr-féle hidrogénező készülékben 55 °C hőmérsékleten és 2,8 x 105 Pa hidrogén nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy Super-Cel nevű szűrési segédanyagból készült rétegen kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott borostyánsárga színű olajat feloldjuk 6 normál nátrium-hidroxid-oldatban, az oldatot kétszer 50 ml toluollal, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon világos borostyánsárga színű olaj formájában 2,8 g (21 mmól, hozam: 94%) cím szerinti vegyületet kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol A jelentése metincsoport vagy fluor-metin-csoport, és Y 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkilamino- vagy halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és R2 (o), (c) vagy (k) általános képletű csoport, ahol Q jelentése kénatom vagy -NH- csoport, R5 hidroxi-, amino-, \-A szénatomos alkil-, pi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
