203099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált kinolinium és izokinolinium származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 203 099 B 4 tét (mely képletben Alk. jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R«, Z és A- jelentése a fent megadott) egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatjuk (mely képletben R7 és R, jelentése a fent megadott); vagy bj) valamely a^ eljárásváltozat szerint előállított, R] helyén 1-4 szénatomos alkiltiocsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R7 és Rs jelentése a fent megadott; vagy c) (Ic) általános képletű nem-aromás vegyületek előállítása esetén (mely képletben R*, Z és A" jelentése a fent megadott és Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, Z és A~ jelentése a fent megadott) bázikus közegben valamely alkilezőszerrel reagáltál unk; majd kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületben egy A~ aniont egy másik A~ anionra lecserélünk. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik a Z helyén (a) képletű csoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői a következők: 2,3-difenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium-klorid; 2-hidroxi-2-metil-1,2-dihidro-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium-etánszulfonát; 2-amino-3-fenil-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát; 2-metil-3(4H)-oxo-asz-triazino[2,3-a]kinolin-11 -ium etánszulfonát; 2-morfolino-asz-triazino[3,2-a]izokinolinium etánszulfonát A találmány tárgyát képező a) eljárás szerint (la) általános képletű vegyieteket állítunk elő (II) képletű amino-izokarbostiril-imin és valamely GB) képiéül alfa-dioxo-vegyület reakciójával, majd a kapott (IV) képletű pszeudobázis erős savval történő reagáltatásával, vagy egy G V) általános képletű, R2 és R3 helyén oxocsoportot tartalmazó vegyületből kiindulva foszfor-pentaszulfíddal történő reagál tatás és az így kapott (X) általános képletű tion-származék savval történő reagáltatása útján. A (II) és GH) általános képletű vegyületek reakcióját oldószer nélkül vagy inert szerves oldószerben hajtjuk végre. így alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroform, klórbenzol), aromás szénhidrogéneket (pl. xilol, toluol, benzol), gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofurán, dioxán) vagy acetonitril. A reakció hőmérséklete általában 5-90 *C, előnyösen 10-40 *C. Az a) eljárás egyik variációjaként alkalmazhatjuk az Ga) általános képletű vegyületek előállítására a (VII) általános képletű hidroxi-vegyületek és vízelvonószer reakcióját. A reakciót vízmentes közegben melegítés közben hajtjuk végre. Vízelvonó szerként szervetlen savanhidrideket - előnyösen foszfor-oxi-kloridot, foszfor-penta-kloridot vagy polifoszforsavat - vagy szerves karbonsavanhidrideket - előnyösen ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet - alkalmazhatunk. A vízlehasítást inert szerves oldószeres közegben vagy kívánt esetben ömledékben hajtjuk végre. A reakcióközeg lehet a fölöslegben alkalmazott vízelvonószer is. Vízmentes inert szerves oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket (így kloroformot, diklórmetánt, széntetrakloridot vagy klórbenzolt), aromás szénhidrogéneket (mint xilol, toluol, benzol), dialkil-amidokat (pl. dimetilformamid), dialídlszulfoxidokat (pl. dimetil-szulfoxid), gyűrűs étereket (pl. dioxán, tetrahidrofurán), alifás étieket (pl. dieül-éter), egyéb szénhidrogéneket (pl. n-hexán, benzin) vagy acetonitrilt vagy a fenti oldószerek elegyek alkalmazhatjuk. A reakciót melegítés közben, előnyösen 80 *C feletti hőmérsékleten végezzük, atmoszférikus nyomáson vagy vákuumban. Csökkentett nyomás esetén a reakció alacsonyabb hőmérsékleten játszódik le. A reakcióidő néhány óra. Előállíthatók az (la) általános képletű vegyületek R2 és R3 helyén oxocsoportot tartalmazó (TV) általános képletű vegyietekből is foszfor-pentaszulfiddal végzett tionálás, majd a kapott (X) általános képletű tionszármazék savval történő reagáltatása útján. A tionálást előnyösen emelt hőmérsékleten, bázikus közegben - pl. piridin, kinolin oldószerben - hajtjuk végre. Ab) eljárás szerint (Ib) általános képletű vegyületeket állítunk elő valamely (V) általános képletű vegyület savaddíciós sójából kündulva. Az eljárás során valamely (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójával állítunk elő (IV) képletű oxoszármazékot, amelyet valamely (VIII) képletű savval reagál tatunk, majd az (V) általános képletű vegyület így kapott savaddíciós sóját a b,) eljárás szerint alkilezőszerrel reagáltatjuk, és a keletkező (VI) általános képletű - ahol Alk. = C1j4 alkil, R, és A~ jelentése a fentivel azonos - vegyületet GX) általános képletű helyettesített aminnal - a képletben R, és R* jelentése a megadott - alakítjuk (Ib) vegyületté. A (IV) képletű pszeudo-bázis és sav reakciójában, amelyet oldószerben vagy anélkül is végrehajthatunk, az -inium-sók alakulnak ki (izokinolinium, ill. kinolinium). Reakcióközegként célszerűen olyan oldószereket alkalmazunk, amelyben az A~ aniont tartalmazó sav is oldódik, ugyanakkor az anion megkötéséhez nem elegendő a bázicitásuk. Reakcióközegként az a) eljárásnál felsorolt oldószereket alkalmazhatjuk, előnyösen poláris aprotikus oldószerben - mint pl. acetonitril - dolgozunk. Az (V) általános képletű oxovegyületek alkilezésételőnyösen metilezését - olyan vegyietekkel végezzük, amelyek O-alkil vegyületek kialakítására alkalmasak, így dialkilszulfáttal inert oldószerben, emelt hőmérsékleten dolgozunk, a reakcióidő néhány óra. Hasonló módon jó termeléssel megy végbe az alkilezés, ha alkil-halogeniddel, így pl. metil-jodiddal, acetonitril forráspontján dolgozunk. A reakciót semleges vagy gyengén savanyú közegben végezzük el. A (VI) képletű O-alkil származékok - köztük elsősorban a metoxivegyiet - aminálása GX) képlet helyettesített aminokkal általában szobahőmérsékleten, legfeljebb az alkalmazott oldószer forráspontján végbemegy. A reakció szempontjából inert oldószert alkalmazunk. Reakcióidő 0,5-3 óra, adott esetben rövidebb, mint fél óra. A bj eljárásvariáció szerint valamely a*) eljárásváltozattal előállított, R3 helyén alkiltio-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület (IX) képletű aminnal történő reagáltatása útján állítunk elő (Ib) általános képletű vegyületeket. Az alkil-tio-származékok és az aminok reagál tatását általában oldószerben végezzük, emelt hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
