203099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált kinolinium és izokinolinium származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 203 099 B 6 A c) eljárás szerint az (V) általános képletű R», Z és A' jelentése a fent megadott - oxo-vegyületeket valamely alkilezőszerrel reagáltatjuk, így kapjuk az (Ic) általános képletű vegyületekeL Az eljárást bázikus közegben végezzük el. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot) alkalmazhatunk. Ebben az alkilezési reakcióban is a bO eljárásvariációban említett alkilezőszereket, alkilezési módszereket és körülményeket alkalmazzuk. A reakcióelegyek feldolgozását önmagában ismert módon végezhetjük (pl. bepárlás, szűrés, extrakció, desztilláció útján). Egy keletkező (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben izomereire szétválaszthatunk önmagában ismert módon. A kapott (I) általános képletű vegyületben az A- aniont kívánt esetben egy másik A anionra cserélhetjük le. Á reakciót az (I) általános képletű vegyület és a kívánt aniont tartalmazó sav vagy só elegyítése, reagál tatása útján végezhetjük. így pl. az (I) általános képletű perklorátokat egy másik aniont (pl. etánszulfonát aniont) tartalmazó (I) általános képletű vegyület és etánszulfonsav reakciójával állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek ismertek. Az 1,2-diamino-izokinolinium-tozilát előállítását mi dolgoztuk ki (J. Org. Chem. 46, 843 (1981). A (IV), (V), (VI), (VII), (X), (XI) általános képletű vegyületek is újak. Ezek szintézisére vonatkozó reakciók részleteit a leírás előző részében más ismertettük. A vegyületekre jellemző helyi érzéstelenítő, antidepresszáns és/vagy trankvillo-szedatív hatás és simaizomgörcs-oldó, melyhez gyengébb fájdalomcsillapító hatás is társul. 1. Akut toxieitás egéren Módszer: CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g tömegű fehér egereken végeztük vizsgálatainkat, dózisonként 10 állattal. Anyagainkat per os, 20 ml/kg volumenben adagoltuk. A kezelés után 7 napos megfigyelést végeztünk. Az állatokat műanyag egérdobozban, faforgács almon, szobahőmérsékleten tartjuk. Csapvizet, standard egértigjot ad libitum fogyaszhattak. A toxieitási adatokat Litchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg. 1. táblázat Példa LD50 mg/kg per os 16. 650 9. 900 11. 2000 1. 440 34. 1200 36. 1400 5. 2000 6. 850 8. 340 38.,4 380 39. 500 40. 90 37. 750 2. 450 3. 500 4. 180 4 1. táblázat folytatása Példa LD50 mg/kg per os 9. 400 21. 700 17. 1000 18. 2000 24. 130 25. 500 26. 450 20 2. Helyi érzéstelenítő hatás Módszer: A vizsgálatokat Truant d’ Amato módszerével végeztük. 1 cm hosszú tűvel 0,2 ml vizsgálandó anyagot fecskendeztünk a nervus ischiadicus köré, a femur középpontjába. A lábizmok motor kontrolljának a hiányát tekintjük az éizéstelenség kritériumának. Regisztráljuk a hatástartamot és dózis-hatásgörbe alapján kiszámítjuk az 50%-os hatékony koncentrációt (ECso%). összehasonlító anyagként Lidocaint alkalmazunk. 2. táblázat Példa ECjo% koncentráció 1. 0,22 38.,4 0,26 39. 0,18 40. 0,25 37. 0,30 3. 0,70 4. 0,85 9. 0,19 17. 0,55 Lidocain 0,21 A vegyületek hatékony koncentrációja gyakorlatilag a Lidocainéval azonos nagyságrendű, azonban a származékok többsége azonos koncentrációban összehasonlítva jelentős tartósabb hatással rendelkezik (2,3-5,6- szor hosszabb időtartam, mint Lidocainnál). 3. Tetrabenazin antagonizmus egéren Módszer: Kísérleteinket Hoffmeister és mtsai egérre adaptált módszerével végeztük. 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk a vegyületek dózisaival per os a kontrollcsoportot a megfelelő vivőanyaggal szintén per os. 30 perc múlva 50 mg/kg Tetrabenazint adagoltunk ip., majd 30-60 - 90-120 perc múlva számláltuk csoportonként a zárt szemrésű állatokat. Értékelés: Az összes mérés alapján tetrabenazin-antagonizmus átlagot számítottunk csoportonként és a kontrollállatoktól való eltérés (gátlás) százalékában fejeztük ki. Az adatok alapján EDW értéket számítunk. 3. táblázat Példa Tetrabenazin TI ptózis ant. ED50 mg/kg (terápiás index) 36. 20,0 70,0 38.,4. 9,2 413 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
