203098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos kinolin-, naftiridin- és pirazino-piridin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 203 098 B 18 szítmény előállításához használt oldószer lehet víz, izotóniás víz, etanol, glicerin, prapilénglikol és hasonlók, valamint ezek keverékei A használt oldószert természetesen a beadás módját tekintetbe véve választjuk meg, így például a nagymennyiségű etanolt tartalmazó folyé- 5 kony készítmények parenterális beadásra nem alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózis formájában vannak elkészítve. Ebben a famában a készítmény tovább osztható, a hatóanyag 10 megfelelő mennyiségeit tartalmazó egységdózisokra. Az egységdózis fáma lehet csomagolt készítmény, a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, ilyenek például a csomagolt tabletták, kapszulák és porok fiolákban vagy ampullákban. Az egységdózis fa- IS ma lehet kapszula, vagy maga a tabletta is vagy ezek közül bármelyik a megfelelő számban, csomagolt alakban. Parenterálisan, például intravénásán beadva, a vegyületeket körülbelül 1-30 mg/kg testtömeg napi dózisban adjuk be, mint egyetlen dózist vagy több részre 20 elosztva. A hatóanyag mennyisége a készítmény egy egységdózisában változhat vagy beállítható 1 és 100 mg között, a hatóanyag hatóerejétől és speciális alkalmazásától függően. A készítmények kívánt esetben más terápiás 25 szereket is tartalmazhatnak. A dózis változhat a beteg szükségleteitől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott speciális vegyülettől függően. A megfelelő dózis meghatározása speciális helyzetben a szakember feladata. A kezelést általá- 30 ban alacsonyabb dózisokkal kezdjük, amelyek kisebbek, mint a vegyület optimális dózisa. Ezután a dózist kis adagokkal növeljük, amíg az adott körülmények között az optimális hatást elérjük. A teljes napi dózist kívánt esetben célszerűen eloszthatjuk és részletekben 35 adhatjuk be. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. 1. Előkészítő példa 0,10 mól 2-klór-nikotinoil-kloridot 90 ml kloroformban feloldunk. Az így kapott oldatot 0,10 mól trietil-amin és 0,10 mól enamin, az 1 -(1 -pirrolidinil)-1 -ciklopentén 90 ml kloroformmal készített 5 ‘C-os oldatához 45 adjuk. A C-acilezést hagyjuk 21 órán át végbemenni, eközben a reakcióhőmérséklet a második óra után 25 *C-ra emelkedik. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiával követjük. Ezután a reakcióoldata vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elővigyázatosan lepároljuk. így kapjuk az enamino-ketont, a (2-klór-3-piridinil)-[2-( 1 -pirrolidinil)-1 -ciklopentén-1 -il] -metanont. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja 102,5-104,0 "C. Erre a vegyületre az 1. és 3. példában mint 1. vegyületre hivatkozunk. Az alábbi 1. táblázat 1., illetve 2. oszlopában felsorolt savklorídokat és enaminokat alkalmazva, a 3. oszlopban található vegyületet állítjuk elő. Némely esetben metilén-diklorida használunk kloroform helyett és a reakcióidő változik. A 2-klór-nikotinoil- és 2-klór-3-piridazinil-karbonil-klorid a Chemo Dynamics Inc., cégtől való, míg bizonyos enaminokat, például az 1-pirrolidino-l-ciklopentént, 1-morfolino-l-ciklohexént és 1-pirrolidino-l-ciklohexént az Aldrich Chemical Co. cég szállította. A többi, itt és a további példákban alkalmazott enaminokat a J. Am. Chem. Soc., 76,2029 (1954) vagy más eljárások szerint állítjuk elő. így például a jelzett enaminokat előállíthatjuk a következő cikkek alapján: 2-(l-pirTolidino)-indén, J. Org. Chem. 26,3761 (1961); l-metil-2-metil-tio-2-pirroline, Org. Syn. 62, 158 (1984) és Liebigs Ann. Chem. 725, 70(1969); 4- -karbetoxi-l-(l-pirrolidino)-ciklohexén, 1,2-dikarbetoxi-4-(l-pirrolidino)-4-pirrolin, 1 -acetil-3-( 1 -pirrolidino)-2-pirrolin és l-acetil-4-(l-pirrolidino)-l,2,5,6-tetrahidro-piridin, J. Am. Chem. Soc. 76, 2029 (1954); és 5,6-dihidro-4-(l-pirrolidino)-2H-tiopirán, Zh. Organ. Khim. 1,1108 (1965). Az alábbi keton kiindulási anyagokat az enaminokhoz előállíthatjuk például a következő cikkek alapján: 4-karbetoxi-ciklohexanon, Synth. Commun. 75, 541 (1985); l,2-dikarbetoxi-4-pirrolidinon, J. Org. Chem. 38, 3487 (1979); l-acetil-3-pirrolidinon, J. Med. Chem. 5,762 (1962). Akitermelési adatok után zárójelben szereplő számok 40 jelentése a következő: (1) a savklorid kiindulási mennyiségére vonatkoztatva; (2) a megfelelő 2-arilamino-3-piridin-karbonílkloridra vonatkoztatva; (3) a megfelelő enaminonra vonatkoztatva; (4) a megfelelő ketonra vonatkoztatva. 1. táblázat 1. oszlop Savklorid 2. oszlop 3. oszlop Termék1' 4. oszlop or cY^ N S' L* Termék op. 'C (oldószer a kristá-XML4 Enamin G = lyosításhoz) NNC1 o X, M és L4 ugyanazok mint az 1. oszlopban o 2) Az alábbi 2. példában erre mint a 2. vegyületre hivatkozunk 110-112 (CCL-petroléter) 10
