203098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos kinolin-, naftiridin- és pirazino-piridin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 203 098 B 10 zőek és jelentésük CH(R*) vagy NH, vagyis, mint a (XXV) általános képlett! vegyületekben, egy (XXIV) általános képlett! vegyületet - a képletben X és M azonosak vagy különbözőek és jelentésük C(R*) vagy N, és B, k és W a fenti jelentésűek - hidrogénezve egy (XXV) általános képlett! vegyületet képezünk. A hidrogéngázzal a reakciót 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, jégecetben vagy más megfelelő oldószerben körülbelül szobahőmérsékleten végezzük. A nyomás 1-4 bar vagy ennél nagyobb lehet. Az alkalmazott hőmérséklettartomány szobahőfok és 100 *C közötti vagy ennél magasabb. Olyan (I) általános képlett! vegyületek előállítására, amelyek képletében M és X közül legalább az egyiknek a jelentése -N-(C,U alkil) képlett! csoport, a szaggatott vonalak a t gyűrűben nem kettős kötések, egy (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben M.és X közül legalább az egyiknek a jelentése NH, és W a fenti jelentésű - egy (XXVI) általános képletű vegyülettel - a képletben L10 kilépő csoport és A1 az A fenti definíciójával azonos csoport, kivéve a hidrogénatomot - reagál tatunk. A (XXVI) általános képletben, ha A1 alkilcsoport, akkor L10 lehet jód-, klór-, bróm- stb. csoport. A (XXV) és (XXVI) általános képletű vegyületek reakciójához szükséges egy bázis, például nátrium-hidrid és egy oldószer, például dimetil-formamid. A hőmérséklet 0- 50 *C lehet Ha A1 más, mint alkilcsoport, akkor L10 előnyösen klór- vagy brómcsoport, az oldószer toluol, metilén-dik lórid vagy benzol és a bázis piridin vagy trietil-amin. A hőmérséklet 0-50 *C lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket számos eljárással átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké. Számos példa szemléltet ilyen átalakításokat. A találmány szerint előállított vegyületek allergiás megbetegedések kezelésére alkalmazhatók, legelőnyösebben allergiás, krónikus, fulladásos tüdőbetegségek kezelésére. A krónikus, fulladásos tüdőbetegség itt a betegség olyan körülményeit jelenti, amelyeknél a légutak a tüdőben eldugulnak vagy beszűkülnek, amint ez asztma, bronchitis és hasonlók esetében fennáll. A találmány szerinti allergia elleni eljárást olyan kísérletekkel igazoljuk, amelyekkel mérjük a vegyidet inhibitor hatását szenzibilizált tengerimalacok anafilaxiás hörgőgörcsére, amelyeknél antigénnel előidézett SRS-A (slow reacting substance-A) közvetítette hörgőszűkület áll fenn. Az allergiás hörgőgörcsöt akutan szenzibilizált tengerimalacokban Konzett és Rossler eljárásának [Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 194, 71-74 (1940)] módosított változatával mértük. Hím Hartley tengerimalacokat szenzibilizáltunk úgy, hogy beadtunk nekik 5 mg tojásfehéije-albumint i. p. injekcióban és 5 mg-ot s. c. injekcióban 1 ml sóoldatban az első napon és 5 mg tojásfehérje-album int i.p. injekcióban a 4. napon. A szenzibilizált állatokat 3-4 héttel később használtuk fel. Az anafilaxiás hörgőgörcs méréséhez a szenzibilizált tengerimalacokat éjszakán át koplaltattuk, és a következő reggel 0,9 ml/kg i. p. beadott dialuretánnal narkorizáltuk. A légcsőbe és a nyaki vénába kanült vezettünk, és az állatokat Harvard-féle rágcsáló-lélegeztetővel lélegeztettük. A légcsövi kanül egy mellékágát a légcsövön belüli nyomás folyamatos mérése céljából a Harvard nyomásátalakítóval összekötöttük. A légcsőben mért nyomás növekedését a hörgőszűkület mértékének tekintettük. Mindegyik tengerimalacnak t. v. injekcióban beadtunk 1 mg/kg propánok, 5 mg/kg indometacint és 2 mg/kg mepyramint, együttesen a ml/kg térfogatban. 15 perc múlva az állatok mint kiváltó antigént 0,5% tojásfehérje-albumint kaptak aerosol alakjában, amit egy DeVilbiss Model 65 ultrahang porlasztó szolgáltatott és továbbított a légcsövi kanülön 30 másodpercig. A hörgőszűkületet mint a légcsövön belüli nyomás csúcsértékét mértük, amely 15 perccel az antigén beadása után jelentkezett. így például azt találtuk, hogy a 10-(3-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-benzo[b] [ 1,8] -naftiridin-5( 10H)-on (B. vegy ület) 0,2 mg/kg orális dózisban beadva gátolja az anafilaxiás hörgőgörcsöt az ilyen kísérleti eljárásokban. Azt találtuk továbbá, hogy a fenti vegyület gátolja az allcrgénnel előidézett SRS-A- és a hisztamin-felszabadulást szenzibilizált tengerimalacok tüdőszövetéből. A találmány szerint előállított vegyületek hatásos nem-adrenerg, nem-antikolinerg, antianafilaktikus szerek. A vegyületek az allergiás reakciók kezelésére alkalmas bármely szokásos módon beadhatók, a beadáshoz az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét alkalmazva. így például orálisan beadva, a vegyületek hatásosak körülbelül 0,2-10 mg/kg testtömeg dózisokban; parentcrálisan, például intravénásán a vegyületek hatásosak körülbelül 0,1-5 mg/kg testtömeg dózisokban, és belélegeztetéssel beadva (aeroszol vagy porlasztó) a vegyületek hatásosak körülbelül 0,1-10 mg/befúvás adagolásban, 4 óránként 1-4 befúvást végezve. A találmány szerint előállított vegyületek használhatók gyulladások kezelésére, így ízületi gyulladás, nyálkatömlő-gyulladás, íngyulladás, köszvény és más gyulladásos állapotok kezelésére. A találmány szerint előállított vegyületek gyulladás elleni hatását a „Reversed Passive Arth us Reaction (RPAR)-PAW” eljárás bizonyítja, amint azt az alábbiakban ismertetjük. Hím Lewis patkányokat (Charles River Breeding Laboratories) használunk, amelyek tömege 180-220 g. A vegyületek hatását indometacin standard alkalmazásával állapítjuk meg. A kísérleti eredmények alapján az ajánlott napi orális dózis körülbelül 5-50 mg/kg testtömeg, osztott dózisokban, körülbelül 4 óránként, a gyulladások kezelésére alkalmas bármely szokásos, megfelelő módon beadva. A beadott dózis és a beadás módja függ az alkalmazott speciális vegyülettől, a beteg korától és általános egészségi állapotától és a gyulladásos állapot súlyosságától. így végső soron a dózis megállapítása a gyakorlott orvos feladata. A vegyületek gyulladás elleni hatását a következő kísérletek igazolják. Reversed Passive Art hús Reakción (RPAR) Állatok, anyagok és eljárások 180-220 g súlyú, hím, beltenyészetből származó albino patkányokat (Charles River Breeding Laboratories) használtunk ezekben a kísérletekben. A patkányokat hármasával helyzetük egy ketrecbe, és élelmet és vizet tetszés szerint vehettek magukhoz. Az egy-egy ketrecben lévő állatokat azonosítás céljából 1-3. számozással és színjelzéssel láttuk el. Valamennyi reagenst és gyógyszert elkészítettük a kísérlet kezdete előtt. A kristályosított és liofilizált marha-szérumalbumint (BSA) (Sigma Chemical Company) rázás nélkül hideg, steril, pirogén anyagoktól mentes sóoldatban szolubilizáltuk (10 mg/ml). A liofilizált an-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
