203092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként labdánszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
7 HU 203 092 B 8 kapott maradék vegyületek elegye, amelyet adott esetben tisztítás nélkül alkalmazhatjuk a második fokozatban, amikoris a HNRMRU általános képletű am innal reagáltatjuk. A második lépést szobahőmérséklet - ISO ‘C közötti hőmérsékleten végezzük 0,5-6 óra alatt oldószerrel vagy oldószer nélkül. Alkalmazott oldószer: aromás szénhidrogén, így benzol vagy toluol, éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán vagy halogénezett szénhidrogén, így klorofoim vagy metilén-klorid. A reakcióelegyből a terméket izoláljuk. Az izolálás a következőképpen történik: a reakcióelegyet bepároljuk, majd szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük, az extraktumot bepároljuk, és a kapott maradékot vagy kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk. A találmány szerinti vegyidet előállításához szükséges kiindulási anyag például a 8,13-epoxi-la,9a,7ß-trihidroxi-labd-5,14-dién-ll-on (I) általános képlet, amelyben R, és R7 jelentése hidroxilcsoport. A vegyületet irodalomból ismert módszerrel előállíthatjuk. Előállíthatjuk úgy is, hogy forszkolint, amelyben először az 1-hidroxilcsoportot szokásos eljárással acetilcsoportlal vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal védjük, majd vízmentes oldószerben, így diklór-metánban 0 *C hőmérsékleten tionil-kloriddal és piridinnel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd a (VIII) általános képletű terméket - a képletben R, jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, például -OAc vagy -OSi(CH3)2C(CH3)3 - izoláljuk. A vegyületet vízmentes alkálival, például nátriumhidroxiddal metanolban szobahőmérsékleten keverjük, és 3 óra múlva megkapjuk a (IX) általános képletű vegyületet, amely a további reakcióban kiindulási vegyületként szolgál. A találmány szerinti eljárással előállított szabad bázisokat kívánt esetben szervetlen savaddíciós sóvá alakíthatjuk, így például hidrokloriddá, hidrobromiddá, szulfáttá vagy foszfáttá, vagy szerves savaddíciós sóvá is, például hangyasav-, ecetsav-, fumársav-, maleinsav-, citromsav-, borkősav-, tejsav-, metán-szulfonsav-sóvá. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és ezek sói gyógyászati hatásúak. Ezeket a vegyületeket irodalomban a polioxilezett labdánokként és ezek származékaiként nevezik. Ezek a vegyületek specifikus módon, szelektív pozitív inotróp hatásúak, antihipertenzív hatásúak és csökkentik az intraokuláris nyomást. Ezeket a hatásokat a következő hatástani vizsgálatokkal szemléltetjük. Pozitív inotróp hatás 400 g testtömegű tengerimalacokat (mindkét nemű) elpusztítottunk. Az állatok szívét kivettük és szobahőmérsékleten Ringer-oldatba tettük. Ezután mind a bal, mind pedig jobb oldali szívpitvart izoláltuk, szerv-tartóra helyeztük és a preparátumot Ringer-oldatot tartalmazó, 32 *C hőmérsékletű szerv-fürdőbe tettük. A szerv-fürdőbe karbogént (95% 02 és 5% CO2) vezettünk. A vizsgálandó vegyületet vagy sztöchiometrikus mennyiségű 0,1 n sósavoldat adagolással vagy a vegyület sójának közvetlen vízben történő oldásával feloldottuk, amely ismert koncentrációban tartalmazta a vegyületet, majd az oldatot a fürdőbe öntöttük. A pitvarkontrakció erősségét 7-10 perc alatt négy csatomájú Nihon Kohden regisztrálón izometrikus nyúlásmérővel rögzítettük. Az így kapott adatokból az aktivitást ECso-ben fejeztük ki. A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületekre kapott eredményeket közöljük. Vegyület (XU!) általános Tengerimalac-szívképletű vegyület pitvar EC50 pg/ml R7 X coch3 — 0,028 coch2ocho-0,024 R7 X COCH-CHjOH OH — 0,0008 conhch3 — 0,051 morfolino-karbonil — 0,3 N-metil-piperidino-karbonil HC1 0,24 Vegyület Tengerim alac-szívpitvar ECso pg/ml Xm.HCl általános képletű vegyület R7 N-acetoxi-2,6-diil-morfolino 0,079 piperídino-propionil 0,28 N-Me-piperidino-propioníl 030 CO(CH2)3NEt2 0,037 N-Me-piperazinobutiril 0,12 COÍCH^NMej 0,755 COfCH^NMe, 0,615 morfolino-valerit 0,17 Vegyület Tengerimalac-szív-pitvar EC50 pg/ml Xm.x általános képletű vegyületek r7 X piperidino-acetil HQ 0,072 COCH2N(C2H5)2 HQ 0,72 tiomorfolino-acetil HQ 0,14 4-hidroxi-4-fenil-piperidino-acetil HQ 0,3 COíCH^NÍCHj),-0,058 COCH2OCOCH2NMe2 Ha 0,8 COCH2OCOCH2NEt2 Ha.H20 0,018 piperidino-COCH2-OCOCHj Ha 3,0 morfolino-COCH2OCOCH2 Ha 1,0 morfolino-COCH2OCOCH2 Ha.H20 0,72 N-metil-piperazino-COCH2OCOCH2 2HC1.H20 0,44 N-metil-piperazino-COCH.OCCKCHj), 2HC1.H20 1,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
