203092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként labdánszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
9 HU 203 092 B 10 Belső szemnyomás csökkenés A vizsgálatot éber nyulakon végeztük. 2-3 kg testtömegű, mindkét nemhez tartozó nyulakat alkalmaztunk. A belső szemnyomást (IOD) 2%-os nookarin oldattal végzett komeális anesztézia után mértük Schioetz tonométerrel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak sóját 0,5%-os CMC- ben 2% koncentrációban szuszpendáltuk. Az alapérték felvétel után az egyik szembe 2%-os koncentrációban 100 pl tesztvegyületet csepegtettünk, mialatt a másik szembe csak vivőanyagot adtunk. Az IOD-t, 0,5,1,2,3, 4 és 5 óra intervallumokban megmértük. Az IOD%-os csökkenését az alapértéknek megfelelően kiszámoltuk. A következő táblázatban az ebben a vizsgálatban kapott eredményeket közöljük. IOD csökkenés Vegyület %-os dózis IOD%-os Időtartam csökkenése (perc) (Xtil) általános képlett! vegyület R7 X-CO-CH-CH20H - 1 0,25 35,0 360 OH CONH2 1,00 30,0 360 CONHCH3 1,00 24,0 360 CONH(CH2)3 1,00 27,0 360 pirrolidinil-karbonil 1,00 26,0 240 morfolino-acetU -2,00 20,3 360 N-metil-piperazino-acetil HC1 2,00 23,9 360 Antihipertenzív hatás Vémyomáscsökkcnés mérés macskákon 3-4 kg testtömegű, mindkét nemhez tartozó macskákat éterrel elaltattunk, majd klóralóz-anesztéziával (70 mg/kg, i.v.) tartottuk. A vérnyomás regisztrálásához, illetve a gyógyszerkészítmény adagoláshoz a femorál-artéríát és-vénát kanüllel láttuk el. A femorál-artéria vérnyomását Statham P 23 Db nyomásmérővel Nihon- Kohden regisztrálón rögzítettük. A vizsgálandó vegyületeket desztillált vízben (só esetében) vagy propilénglikolban feloldva intravénásán adagoltuk. Meghatároztuk a vémyomáscsökkcnés és a hipotenzív aktivitás időtartamát. A következő táblázatban az ebben a vizsgálatban kapott eredményeket közöljük. Vegyület Dózis DB csökkenés Időtartam (mg/kg) (Hgmm) (perc) (XIII) általános képi etil vegyület RV X morfolino-karbonil-1 32 45 piperidino-acetil N-metil-piperazmo-HC1 1 30 90-acetil HC1 1 40 120 pirrolidino-acetü HC1 1 40 90 COCH2N(C2H5>2 HC1 1 36 60 A következő előállítási példákkal a találmány szerinti eljárást szemléltetjük korlátozás nélkül. 1. példa 1 a,7fi-Diacetoxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd-5,14- -dién-ll-on 200 ml szárított diklór-metánban és 2,5 ml, 30,9 mmól szárított piridinben feloldunk 5,0 g (11,06 mmól) la,- 7ß-diacetoxi-6ß,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14- -én-ll-ont, majd az elegyet 0 “C hőmérsékleten kezeljük, és hozzáadunk frissen desztillált tionil-kloridot (1,2 ml). A keverést 0 "C hőmérsékleten további fél órán keresztül folytatjuk, majd szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel, 10%-os sósavoldattal és 1%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát: acetonitril (9:1) elegyben feloldjuk, és Floroszilen (60-100 mesh) szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 80,2%. Op.: 190-192 *C. 2. példa 8,13-Epoxi-la.,9a,7$-trihidroxi-labd-5,14-dién-l 1 -on 30 ml vízben feloldunk 1,03 g (25,75 mmól) nátrium-hidroxidot, és az oldatot szobahőmérsékleten állandó keverés közben a következő összetételű oldathoz adjuk: 150 ml metanol, 3,13 g (7,21 mmól) la,7ß-diacetoxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-ll-on. A keverést még 3 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet jeges sófürdőben lehűtjük. A termék kristály formában kiválik. A kristályokat leszűrjük és etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist 10%-os vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 95,78%. Op.: 182-183 "C. 3. példa 7$-Klór-acetoxi-la,9a-dihidroxi-8J3-epoxi-labd--5,14-én-ll-on 200 ml szárított diklór-metánban és 1,0 ml szárított piridinben feloldunk 1,5 g (4,29 mmól) 8,13-epoxila,7ß,9a-trihidroxi-labd-5,14-di0n-11 -ont, az oldatot keverjük, majd hűtés közben hozzáadunk 0,38 ml (4,77 mmól) klór-acetil-kloridot. A keverést 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten még egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez adunk még egy alikvot mennyiségű klór-acetil-kloridot (0,1 ml, 1,26 mmól), és az elegyet még 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk, amit 10%-os sósavoldattal és vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás nélkül a következő fokozatban alkalmazzuk. Kitermelés: 97,38%. 4. példa la,7$-Bisz(-2-Bróm-propionil-oxi)-8,13-epoxi-9a.-hidroxi-labd-5,14-dién-l 1 -on 50 ml diklór-metánban és 0,5 ml (6,18 mmól) piridinben feloldunk 0,85 g (2,43 mmól) 8,13-epoxi-la,7ß,9a-trihidroxi-labd-5,14-dién-ll-ont, és az elegyet jeges hűtés közben keverjük, és hozzáadunk 0,56 ml (5,35 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
