203092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként labdánszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
5 HU 203 092 B 6 port - olyan (la) általános képletű vegyületté reagál tatjuk, amely képletben Rí jelentése hidroxilcsoport és R7 jelentése (11”’) általános képletű csoport- a képletben m’ jelentése a már megadott és Ra jelentése -NR24R25 - a képletben R* és Rjs jelentése a már megadott -c) adott esetben egy (I’) általános képletű vegyületet- a képletben R,. jelentése egy hidroxilcsoportot védd csoport, és R7 jelentése hidroxilcsoport, először egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben T jelentése oxigénatom vagy kénatom, reagáltatjuk, majd egy HNR24R25 általános képletű amint adunk a reakcióelegyhez, vagy egy (I’) általános képletű vegyületet kálium-cianáttal és trifluor-ecetsawal kezeljük, majd ismert módon az 1-helyzetben lévő védőcsoportot lehasftjuk, amikoris egy (I) általános képletű vegyület keletkezik - a képletből R, jelentése hidroxilcsoport és R7 jelentése -OCONRmR2s általános képletű csoport - a képletben R„ és R» jelentése a már megadott -, d) adott esetben egy (I’) általános képletű vegyületet- a képletben R, jelentése egy védett hidroxilcsoport és R7 jelentése hidroxilcsoport - egy (V) vagy egy (VI) általános képletű vegyülettel acilezzük - a képletben Hal jelentése halogénatom és R17 és Rlg jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy aril(l—6 szénatomos alkil)-csoport - az így kapott reakcióterméket HNR^R» képletű aminnal - a képletben Rm és R25 jelentése a már megadott - reagáltatjuk, végül az 1-helyzetben lévő védőcsoportot lehasítjuk, amikoris olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amely képletben Rt jelentése hidroxilcsoport és R7 jelentése (VII) általános képletű csoport - a képletben R16, RM, Ra és 1 jelentése a már megadott. Az a) és b) lépésben végzett acilezést szerves oldószerben, így etil-acetálban vagy diklór-metánban karbodiimid, így például diciklohexil-karbodiimid és katalizátor, így például tercier-amin jelenlétében végezzük. Tercier-aminként alkalmazhatunk 4-dimetil-amino-piridint vagy N ,N-dimetil-anilint, amikoris a 4-dimetil-amino-piridin az előnyös. Az acilezési hőmérséklet nem kritikus, azonban előnyös a reakciót 0-50 *C hőmérsékleten végezni. Többnyire előnyös, ha az acilezési reakciót 27-30 ‘C hőmérsékleten végezzük. A reakciót 16-24 óra alatt folytatjuk le. Többnyire előnyös a 16 órás reakcióidő. Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből ismert módon izoláljuk. így például a reakcióelegyet szűrjük, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. Az így kapott maradékot kromatográfiával tisztítjuk, majd szerves oldószerben, így petroléter: etil-acetát-elegyből átkristályosítjuk. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a származékait, amelyek képletében R, és R7 szubsztituensek egyike hidroxilcsoport, és a másik jelentése (XD) képletű csoport, szakember számára ismert módon átütjük elő szerves savval, így például p-toluol-szulfonsavval vagy ecetsavval alkanolban, így például metanolban (oldószer) szobahőmérsékleten történő kezeléssel, és így megkapjuk a megfelelő (I) általános képletű származékot, amikor a képletben R, vagy R7 jelentése O-CO-CHOH-OHjOH csoport Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a származékait amelyek képletében Rí és R7 szubsztituensek egyike -OCO-CHjRa általános képletű csoport és R23 jelentése halogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet szerves oldószerben, például hexametilén-foszforamidban nátrium-formiáttal szobahőmérsékleten kezeljük, és így megkapjuk a megfelelő (I) általános képletű formilszármazékot - a képletben Rí vagy R7 jelentése -O-CO-CHj-O-COH csoport. Ezeket a vegyületeket ha alumínium-oxiddal kezeljük, akkor olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely képletből Rt vagy R7 jelentése hidroxi-acetoxi-csoport, 0-CO-CH2OH csoport. Ezeket a vegyületeket (IT”) általános képletű karbonsavakkal acilezzük, majd HNRkRu általános képletű aminnal - a képletben Rm és R» jelentése a már megadott - reagáltatjuk, így (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az (Ib) (2. táblázat) általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy egy (I’) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk-a képletben T jelentése oxigénatom vagy kénatom -, majd a reakcióelegyhez HNR^Rg általános képletű amint adunk - a képletben RM és R* jelentése a már megadott -, és szerves oldószerben, így etil-acetátban szobahőmérsékleten és inat atmoszférában, így például nitrogéngáz atmoszférában állandó keverés közben 26- 36 óra alatt reagáltatjuk, vagy egy (I’) általános képletű vegyületet kálium-cianáttal és trifluor-ecetsavval kezelünk. A védőcsoport, így például az 1-helyzetben lévő alkil-szilil-csoport eltávolítása és az (I) általános képletű vegyület izolálása és tisztítása ismert módon történik. Az (Ic) általános képletű vegyületek (3. táblázat) - a képletben R7 jelentése H I-OCCKQí-Rj, I Rié- előállítási eljárása két lépésből áll. Az első lépésben az (I’) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű halo-alkanoil-halogeniddel (ekvimoláris mennyiségű) - a képletben R16 és 1 jelentése a már megadott és Hal jelentése halogénatom, így klóratom vagy brómatom - acilezzük, az acilezést bázis, így például piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük, vagy az acilezést elvégezhetjük (VI) általános képletű karbonsavval - a képletben R16 és R« jelentése a hidrogénatom, alkilcsoport, helyettesített alkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport, ebben az esetben az acilezést diciklohexil-karbodiimid és 4-N-dimetil-amino-piridin jelenlétében szövés oldószerben végezzük. A második lépésben az acilezett terméket HNR^R^ általános képletű aminnal - a képletben R* és R25 jelentése a már megadott - reagáltatjuk. Az első lépés reakcióideje 0,5-24 óra. A reakció hőmérséklete 0 *C - szobahőmérséklet. A reakcióban alkalmazott oldószer aromás szénhidrogén, így benzol vagy toluol, vagy éta, így dioxán vagy tetrahidrofurán vagy halogénezett szénhidrogén, így kloroform vagy metilén-klorid, etil-acetát, dimetil-formamid. A keletkezett terméket izoláljuk, amely a következőképpen történik: a reakcióelegyet az alkalmazott oldószerrel hígítjuk, a következő oldószerekkel egymás után mossuk. Víz, hígított sósavoldat, víz, nátrium-hidrogén-karbonát oldat és víz, majd az elegyet vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük, végül vákuumban bepároljuk. Az így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
