203092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként labdánszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
3 HU 203 092 B 4 Íjtáblázat folytatása 1 Rl6 P B &23 X op.ec) 1 H 1 0 1 2,6-dimetil- HCI-H3O -morfolino 138-140 1 H 1 0 1 4-metil- 2HCI-H2O -piperazino 177-180 1 H 1 0 1 4-hidroxi-4- HC1- -fenil-piperi- 0,5 H2O dino 157-160 1 H 1 0 2 N(CH3)2 HC1-0,5 H2O 178 1 H 1 0 2 morfolino HC1 189-190 1 H 1 0 2 4-metil- 2HCI-H2O -piperazino 230 (1) képletű vegyület(op.: 151-153 *C) (R-konfiguráció) A 2. és 3. táblázatban a (Ib), illetve (Ic) általános képlettel jelzett második előnyös csoportot soroljuk fel. 2. táblázat (1b) általános képletü vegyületek Rí 1 R23 X Op.CC) piperidino-acetoxi O ch3 HC1.0.5HZO 123-125 OH O nh2 0,5 HzO 233-234 OH O nhch3-117-118 OH O NH(CH2)2CH3-240 OH 0 NHCeHs-217 OH 0 N(CH3)z — 113-114 OH 0 pirrolidino 0,5 H^ 238 OH 0 piperidino-199-200 OH 0 morfolino-192 OH 0 N-metil-piperazino 1,25 HC1.2H20 193-195 OH 0 N-fenil-piperazino HC1 202-204 3. táblázat (Ic) általános képletü vegyületek 1 Rl6 R23 X Op.CC) 1 H NMe2 HC1 243 1 H NEt2 HC1 210-211 1 H pirrolidino HC1 220-221 1 H piperidino HC1 227-228 1 H homopoperidino HC1 215-216 1 H morfolino HCI.H2O 193-195 1 H N-Me-piperazino 2HC1.H20 220-223 1 H tiomorfolino HC1 203-204 1 H 4-Me-piperidino HC1 228-230 1 H 3 -metil -piperidino HC1.0.5HZO 219-220 1 H 4-hidroxi-4--fenil-piperidino HCLHzO 194-195 1 H 2,6-dimetíl-morfolino — 191-192 2 H NMe2-163-164 2 H NEt2-153-154 2 H piperidino-169-170 2 H morfolino — 168-169 2 H N-Me-piperazino-154-155 3 H NMez-177-178 3 H NEt2-149-150 3. táblázat folytatása 1 Rl6 R23 X op. cc) 3 H piperidino 0,5 HzO 185-186 3 H morfolino — 183-184 3 H N-metil-piperazino-196-197 3 H 4-hidroxi-4-fe— 132-133 nil-piperidino 4 H NMez-172-173 4 H piperidino-166-169 4 H morfolino — 168-169 4 H N-metil-piperazino-161-162 1 CH3 piperidino HC1 225-226 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü polioxilezett labdánszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I’) általános képletü vegyületet - a képletben Ri> jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidroxilcsoport vagy O-C-CHjOH cso-II O port vagy Rí'jelentése egy hidroxicsoportot védő csoport, így például terc-butil-dimetil-szililcsoport, és O II R7 jelentése hidroxilcsoport vagy O-C-CHjOH csoport, a) egy (IB) általános képletü vegyülettel - a képletben R16 jelentése a már megadott és R^ jelentése halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom, olyan (I) általános képletü vegyületté reagáltatjuk, amely képletbem R7 jelentése egy (II) általános képlett! csoport - a képletben R16, m, p, 1 jelentése a már megadott és R23 jelentése halogénatom és ha Rr jelentése védőcsoport, akkor ezt a csoportot szokásos módon lehasítjuk, vagy b) egy (XI) általános képletü vegyülettel olyan (I) általános képletü vegyületté alakítjuk, amely képletben az R7 szubsztituens jelentése (XII) általános képletü csoport, i) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rt jelentése hidroxilcsoport, míg R7 csoport jelentése (XII) általános képletű csoport - szerves savval kezeljük, amikoris olyan (I) általános képletű vegyület keletkezik, amely képletben R7 jelentése -O-CO-CHOH-CHOH csoport és Rí jelentése hidroxilcsoport, vagy ü) egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben R7 jelentése -OCO-CHjRa csoport, amikoris R^ jelentése halogénatom és az R, jelentése hidroxilcsoport -, nátrium-formiáttal reagáltatjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amely képletben R7 jelentése -0C0CH2-0-CH0 csoport, iii) adott esetben az i) lépésben kapott vegyületet alumínium-oxiddal reagáltatjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amely képletben Rí vagy R7 jelentése -OCOCH2OH csoport, iv) adott esetben az ii) lépés után kapott (I) általános képletű vegyületet először szokásos módon acilezzük, majd az így kapott vegyületet HNR^R^ képiéül aminnal - a képletben RM és RM jelentése hidrogén vagy 1-5 szénatomos aüdl- vagy fenilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
