203091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új labdán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 203 091 B 4 1. táblázat folytatása m’ R23 (képlet) X Op. fC) 1 (5) — 95-97 1 (6)-82 1 (7) HC1 158-160 1 (8) Ha 157-158 2 N(CH,)2 Ha.2H20 214-215 n. táblázat (I) általános képletű vegyületek R? m’ R23 (képlet) X Op.CC) OH 1 nh2 ‘ HC1.H20 165-167 OAc 1 nh2 ho 181-183 OAc 1 NHCPhjhab OAc 1 N(CHj)2 Ha.2H20 156-158 OAc 1 N(C2H5)2 HC1.1,5H20 175-177 OAc 1 N-[CH(CH3)2]2HC1.H20 152-154 OAc 1 (2) HC1 233-235 OAc 1 (5) 2Ha 176-178 OAc 1 (6) HC1 173-175 OAc 2 NÍCHjjj HC1.1,5H20 173-175 OAc 3 N(C2H5)2 HC1 233-235 OH 1 (5) Ha.l,5H20 161-162 OH 1 (6) HC1.2,5H20 168-170 OH 1 (7) HC1 142-143 OH 1 (4) HCI.H2O 134-136 OH 1 N(C2H5)2 HCI.H2O 145-146 OH 1 (3) HC1.0,5H2O 155-156 OH 1 (2) HC1 149-150 OH 2 N(CH3)2 HC1 132-133 OAc 1 (7) HC1 146-148 OAc 1 (3) HC1 140-141 OAc 1 (4) HC1.0,5H2O 221 OAc 2 nh2 HC1.2H20 157 OAc 2 N[(aucH3]2Ha 105-107 OAc 2 (6) HC1.1,5H20 228-230 OAc 2 (2) HC1.0,5H2O 231-233 OAc 2 (5) 2Ha.3H20 175-177 OAc 2 (9) HC1.2,5H20 195-197 OAc 3 (2) hci.h2o 134-135 OAc 3 (5) 2Ha.H20 168-169 A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R«. hidroxü-csoportot és Rr (V) képletű csoportot, vagy acetilcsoport jelent, vagy Rr jelentése hidroxilcsoport és R*. jelentése (V) képletű csoport - egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol Ra jelentése a fenti - reagáltatunk, és ha HR a halogénatomot jelent, a kapott kondenzációs terméket Ra általános képletű vegyülettel - ahol RM. jelentése a fenti reagáltatunk és ha Ra védett amino-csoportot jelent - a védőcsoportot ismert módon lehasítjuk. A fenti eljárás előnyös formája, ha egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R6- hidroxil-csoport és Rr O II-O-C-CHjOH vagy R7- hidroxil-csoport és R*. O II-O-C-CH2OH - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol m’ 1-5 közötti egész szám és Ra (l)-(8) képletű csoport, amino- vagy 1-5 szénatomos aJkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport - reagáltatunk. Ha R^. jelentése védett amino-csoport, akkor a kondenzátumot olyan reakciónak vetjük alá, melynek során az amino-csoport védő-csoportját eltávolítjuk és olyan vegyületek esetében, ahol R^. halogénatom, a kondcnzátumot HR 23 általános képletű aminnal kezeljük, ahol Rd jelentése a fenti. Ha a fenti kondenzációs reakciókban a karbonsavakat szabadsav formájában reagáltatjuk, akkor a végtermékhez úgy jutunk, hogyha a kondenzációt oldószerben, például etilacetátban, éterben, kloroformban, diciklohexil-karbociimid, vagy diciklohexil-karbodiimid és 4-dimetil-amino-piridin, vagy karbonil-diimidazol jelenlétében hajtjuk végre 0,5-48 óra alatt 0 ‘C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (VI) általános képletű vegyületek esetében, ahol R^. jelentése védett amino-csoport, például tritilaminoc söpört akkor a védőcsoportot, például trifluor-ecetsav alkalmazásával tudjuk eltávolítani. Ha R23’ helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület alkalmazásával kapjuk a kondenzációs terméket, akkor tovább reagáltatjuk egy HR23 általános képletű aminnal. A reakciót oldószerben, például toluolban, kloroformban, diklórmetánban, vagy a használt aminban hajtjuk végre keverés közben 0,5-24 óra alatt 0 "C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. R23 helyén védett amino-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület, például a tritilglicin. Az Ra. helyén di(l—5 szénatomos alkil)- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált amino csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület, például a dimetil-amino-propionsav-hidroklorid. A HR23 általános képletű aminokra példa a pirrolidin, N-metil-piperazin, piperidin és morfölin. Kívánt esetben a savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy a vegyületeket szerves oldószerben, például éterben feloldjuk, s a sav például sósav éteres oldatával kezeljük. A fenti eljárásnál kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületeket a P 37 18 589.6 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban leírt módszerrel állíthatjuk elő, kisebb módosítással esetenként, ezek a szakemberek számára ismertek. Az új vegyületek és sóik olyan farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek a polihidroxilezett labdánoknak és származékaiknak tulajdoníthatók. Azonban specifikusan szelektív hatást mutatnak a pozitív inotrop hatás szempontjából, továbbá antihipertenzív hatás és szemnyomás csökkentése szempontjából. Az alábbi farmakológiai kísérleti eredményekkel mutatjuk ki a hatást. Pozitív inotrop hatás: A következő módszert alkalmazzuk: 400 g tömegű mindkét nemhez tartozó tengeri mala-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
