203091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új labdán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 091 B 2 A találmány tárgya eljárás új labdán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti polioxilezett hidroxiaciloxi-, amino- aciloxi- és tioaciloxi-labdánok új szubsztituált acilszármazékait és gyógyászatilag elfogadható sóit, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő. A polihidroxilezett labdáitokat és származékaikat már leírták, például a 2 557 784,2 640 275 és 2 654 796 számú, NSZK-beli közrebocsátási iratokban, valamint a Tetrahedron Letters 19. számának 1669-1672-es oldalán (1977); a J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,767 (1982) irodalmi helyen, valamint a 0 217 372, 0 191 166 és 0 193 132 számú európai szabadalmi bejelentésekben. Farmakológiai tulajdonságaik következtében a polihidroxilezett labdáitok és származékaik szív- és vérkeringés-megbetegedések, magas vérnyomás, glaukoma, allergiák és bronchiális asztma kezelésére alkalmasak. Hatnak továbbá immunomodulátorként és adenilát-cikláz stimuláló hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti polihidroxilezett labdánok nincsenek leírva a technika állásaként megnevezett publikációkban és nem is tekinthetők kézenfekvőknek ezekhez képest. A bizonyos esetekben szerkezetileg rokon vegyületek azok a származékok, amelyek 6 vagy 7 aminoaciloxi-csoportot vagy hidroxi-aciloxi-csoportot tartalmaznak. Az új vegyületek és a technika állásában leírt vegyületek közötti lényeges különbség, hogy a találmány szerint előállított vegyületek ezen 6-, ill. 7-aminoaciloxivagy hidroxi-aciloxi-csoportok acil-származékai. Meglepő módon megváltozik a vegyületek farmakológiai profilja a szerkezeti változás következtében, jobban alkalmazhatók szívelégtelenség kezelésére, például kongesztív kardiomiopatia és hasonló indikációk és magasvérnyomás kezelésére. A találmány szerint új (I) általános képletű polihidroxilezett labdán-származékokat állítunk elő - ahol Re jelentése hidroxilcsoport vagy (II) általános képletű csoport, amelyben m’ 1—5-ig terjedő egész szám, R23 jelentése aminocsoport, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal dihelyettesített aminocsoport, (2), (3) , (4), (5), (6), (7), (9) képletű csoport, R7 jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxicsoport, vagy (II) általános képletű csoport, amelyben m’ jelentése 1—4-ig terjedő egész szám, Ra jelentése pedig aminocsoport, 1-5 szénatomos alkil-, ill. 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal diszubsztituált aminocsoport, (1), (2), (3), (4) , (5), (6), (7) vagy (8) képletű csoport azzal a megkötéssel, hogy a) R<5 és R7 egyidejűleg nem lehet hidroxilcsoport, O II b) ha R7 jelentése O-C-CHj, akkor R« hidroxilcsoporttól eltérő. Előállítjuk ezenkívül ezen vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit is. Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ és R7 közül az egyik hidroxil, vagy 0(1-4 szénatomos alkanoil)-csoport és a másik (II) általános képletű csoport, ahol Ra és m’ jelentése a fenti-, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. Rb jelentésében az alkil-csoport lehet legfeljebb 4 szénatomos egyenes, vagy elágazó láncú, például metil-, etil-, izopropil-, t-butil- és n-butil-csoport Az alkanoilcsoportokra példaképpen megemlíthetők a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, előnyösen a formil-, acetil- vagy propionilcsoportok. Dialkil-amino-alkil-csoporton olyanokat értünk, ahol az alkil-csoportok 1-5 szénatomot tartalmaznak, például dietil-amino-etil-csoporL Ha Ra heterociklusos csoport, ez lehet (1)—(9) képletű csoport. Az új vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képezett sói lehetnek hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acélát, oxalát, tartarát, citrát, maleát vagy fumarát. A megadott képletekben a különböző szubsztituenseket kétféle módon jelöljük a labdánokhoz való kapcsolódásuk alapján. A kihúzott vonal (________) azt jelenti, hogy a szubsztituens ß-helyzetben van, azaz a molekula síkján felül helyezkedik el, a szaggatott vonal (_____) a szubsztituens a-helyzetét jelöli, azaz a molekulasík alatt. A képleteket úgy rajzoltuk, hogy a vegyületeket abszolút sztereokémiái konfigurációjukban adják meg. Minthogy a kiindulási vegyületek, melyek labdán-gyűrűt tartalmaznak, természetes előfordulásúak, vagy természetes előfordulású vegyületekből vezethetők le, ennélfogva ezek a vegyületek és a végtermékek is olyan labdán-gyűrűt tartalmaznak, amely az itt megadott egyetlen abszolút konfigurációban fordul elő. A labdán-gyűrű optikai centrumain kívül a szubsztituensek is tartalmazhatnak aszimmetrikus centrumokat, melyek hozzájárulnak a vegyületek optikai tulajdonságaihoz és a szokásos módszerekkel történő elválasztásra lehetőséget nyújtanak, például optikailag aktív savak alkalmazásával. Előnyös az a néhány új (I) általános képletű vegyület, O II ahol R6és R7 vagy -OH, -OCCH, vagy a fent megjelölt előnyös csoportok, valamelyike. Ezek közül a vegyületek közül az R7 helyén II. csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületeket a I. táblázatban és az R6 helyén (II) képletű csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületeket a II. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat (I) általános képletű vegyületek (R6 = OH) m' R23 (képlet) X Op. ("C) 1 NH2 HC1.H20 167-172 1 NHBoc — hab 1 NHCPhjhab 1 0)-108-109 1 N[CH(CH3)J2 HC1.1,5H20 148-150 1 N[CH2-CH = CHJ2 HC1 135-136 1 N(C2H5)2 HC1 140-142 1 (2) HC1 103-104 1 (3) HC1 99-101 1 (4) HCU,5H20 146-148 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
