203090. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás kromon származék előállítására
1 HU 203 090 B 2 Találmányunk nagytisztaságú (I) képletű l,3-bisz(2- -karboxi-kromon-5-U-oxi)-2-hidroxi-propán-dinátriumsó-tetrahidrát előállítására vonatkozik. Az (I) képletű l,3-bisz(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propán-dinátriumsó-tetrahidrát (a továbbiakban „dinátriumkromoglikát”) a gyakorlatban elterjedten felhasznált asztmaellenes gyógyászati hatóanyag. A nátrium-kromoglikát előállításával az irodalomban számos szabadalmi leírás foglalkozik (1 144 906, 1340 512,1237 877,1251951 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírások és a 2 326 227 és 2 226 825 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok). A fenti irodalmi helyeken ismertetett eljárások közös jellemzője, hogy a (II) képletű l,3-bisz(2-acetil-3-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propántnátrium-alkoholát jelenlétében dimetil- vagy dietil-oxaláttal Claisen-kondenzációban reagáltalak, a keletkező (III) képletű 1,3-bisz(2- -alkil-oxál-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propánt savval katalizált gyűrűzárással in situ (IV) kéletű 1,3- -bisz(2-karbalkoxi-kromon-5-il-oxi(-2-hidroxi-propánná alakítják. A (IV) képletű vegyület izolálják, tisztítják, majd a karbalkoxi-csoportok elszappanosítása és dinátriumsó képzése után nyerik az (I) képletű dinátriumkromoglikátot. A kémiailag négylépéses szintézis út a gyakorlatban kétlépésesnek tekinthető, minthogy az első izolált közbenső termék a (IV) képletű vegyület. Ez mikrokristályos formában kiváló, nehezen szűrhető, a csapadékban maradt nagymennyiségű anyalúg által szennyezett anyag. Fentiek miatt az irodalom szerint ezt a közbenső terméket tisztítják. A (ÍV) képletű közbenső termék tisztítása elengedhetetlenül szükséges. Tisztítatlan (IV) képletű közbenső termékből a gyógyszerkönyvi követelményeknek megfelelő tisztaságú (I) képletű dinátriumkromoglikát csupán rendkívül körülményes és hosszadalmas tisztítási műveletekkel, igen jelentős anyagveszteségekkel állítható elő. Nem tisztított (IV) képletű közbenső termékből továbbá fehér (I) képletű végtermék nem is készíthető, csupán rózsaszínű dinátriumkromoglikát. Tapasztalatok szerint tisztítatlan (IV) képletű közbenső termékből előállított (I) képletű dinátriumkromoglikát tisztítását csak a (IV) képletű közbenső termékké történő visszaészterezéssel lehet elvégezni. A (IV) képletű vegyületet izolálás után a 2 226 825 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, az 1 144 906 és 1 340 512 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírások szerint átkristályosításnak vetik alá. Oldószerként igen nagy térfogatban tetrahidrofuránt vagy benzol-etanol, illetve kloroform-etanol elegyeket alkalmaznak. Ezek az átkristályosítási módszerek ipari méretekben előnytelenek, minthogy a felhasznált oldószerek tűzveszélyesek, nagy térfogatot igényelnek és a termék csak több generációban nyerhető ki, ami homogenizálási problémákat okozhat. További hátrány, hogy a felhasznált oldószerek, illetve oldószerkeverékek a tisztítás szempontjából nem szelektívek, azaz a (IV) képletű közbenső termék és a szennyezések oldhatósági viszonyát csupán kevéssé befolyásolják. Az 1 144 906 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint megkísérelték a tisztítást egy reakciólépéssel korábban - a (III) képletű vegyület szintjén - elvégezni. A (II) képletű vegyület és a dietil-oxalát oldatát nátrium-etilát és benzol oldatához adták, a reakcióelegy forralása után a képződő (ül) képletű vegyületet nagytérfogatú éterből átcsapták, majd vizes oldás után savanyítással kicsapták. E közbenső termék azonban igen nehezen különíthető el és nagyon rosszul szűrődő mikrokristályos formában válik ki. Fenti körülmények miatt a későbbi szabadalmi leírásokban meg sem kísérelték a (III) képletű vegyület izolálását és tisztítását, hanem a (IV) képletű közbenső terméket tisztították átkristályosítással, ami a korábbiakban részletezett hátrányokkal jár. Találmányunk célkitűzése az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével, az ipari körülmények között nehézkesen megvalósítható átkristályosítási műveletek nélkül, a gyógyszerkönyvi minőségnek megfelelő nagytisztaságú (I) képletű dinátriumkromoglikát előállítása. Találmányunk tárgya eljárás nagytisztaságú (I) képletű 1,3-bisz(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propán-dinátrium-tetrahidrát előállítására a (II) képletű 1,3-bisz(2-acetil-3-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-piopán nátrium-alkoholát jelenlétében 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-oxaláttal végzett Gaisenkondenzációja, a képződő (III) képletű l,3-bisz(2-alkil-oxal-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propán in situ gyűrűzárasa és a kapott (IV) képletű l,3-bisz(2-karbalkoxi-kromon-5-il-oxi/2-hidroxi-propán elszappanosítása és dinátriumsó képzése útján oly módon, hogy a dialkil-oxalát és a (II) képletű 13-bisz(2-acetil-3-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propán elegyéhez a kondenzáció előrehaladásának mértékében adjuk a nátrium-alkoholátot. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a szenynyezett (IV) képletű vegyület keletkezését és nagytérfogatú oldószer alkalmazását igénylő átkristályosítását oly módon kerülhetjük el, hogy a reakció első lépésében - a (II) képletű vegyület és dialkil-oxalát Claisen-kondenzációjánál - a melléktermékek képződését megakadályozzuk vagy legalábbis igen erősen háttérbe szorítjuk. Azt találtuk, hogy a Claisen-kondenzációnál képződő szennyezések mennyisége a nátrium-alkoholát, illetve a Claisen-kondenzáció reagensei mólaranyának csökkentésével arányosan csökken. Minél kisebb a nátrium-alkoholátnak a reagensekhez viszonyított mólaránya, annál kevesebb szennyezést tartalmazó tisztább terméket kapunk és fordítva. Amennyiben a nátrium-alkoholátot ekvivalensnél kisebb mennyiségben alkalmazzuk, nagytisztaságú (III) általános képletű vegyületet, majd ennek savkatalizátoros gyűrűzárásával tiszta (IV) képletű közbenső terméket kapunk. Ezzel szemben a kitermelés ugyanakkor a nátrium-alkoholát mólarány csökkentésének arányában romlik. Azt találtuk, hogy a mellékreakciók eredményesen visszaszoríthatók és a kitermelés egyidejűleg magas értéken tartható oly módon, hogy a (II) képletű vegyület és dialkil-oxalát Claisen-kondenzációjánál anátrium-alkoholátot a kondenzáció előrehaladásának mértékében adjuk a reaktánsok elegyéhez. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a nátrium-alkoholátot folyamatosan adagoljuk a dialkil-oxalát és a (II) képletű vegyület elegyéhez. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (II) képletű vegyületet és a dialkil-oxalátot alifás alkoholban - előnyösen etanolban - oldjuk, majd egyenletes ütemben folyamatosan hozzáadjuk a fémnátriumból és a megfelelő alkanolból készített nátrium-alkanolát oldatot. Előnyösen alkalmazhatunk dietil-oxalátot vagy diizobutil-oxalátot, azonban dimetil-oxalát, di-n-propil-oxalát, diizopropil-oxalát vagy di-n-butil-oxalát is felhasználható. Legelőnyösebbnek a dietil-oxalát bizonyult. A nátrium-alkanolát hozzáadását hűtés közben, általá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
