203090. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás kromon származék előállítására
3 HU 203 090 B 4 ban -5 *C és +15 "C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-8 ’C-on végezhetjük el. Az adagolás időtartama előnyösen 50-70 perc, különösen előnyösen 60 perc. Az adagolás befejezése után a kondenzációs reakcióelegyet 1-2 órán át40-50 *C-on tartjuk, majd a (III) képletű vegyületet sav hozzáadásával in situ ciklizáljuk. Savkatalizátorként előnyösen sósavat alkalmazhatunk. A gyűrűzárást melegítés közben 50-60 'C-os hőmérsékleten végezhetjük el. A keletkező (TV) képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerrel - előnyösen halogénezett alifás szénhidrogénnel, különösen diklór-etánnal - extraháljuk, majd az extraktumból izoláljuk. A termék átkristályosítására nincs szükség, közvetlenül nagytisztaságú, a BP 1980 előírásainak megfelelő (I) képletű vegyület előállítására alkalmas (IV) képletű vegyületet kapunk. A (IV) képletű vegyületet ismert módon alakítjuk (I) képletű dinátriumkromoglikáttá. A (IV) képletű vegyületet vizes alkoholos közegben alkálifém-hidroxiddal melegítés közben elszappanosítjuk és dinátrium-sóvá alakítjuk. A reakcióelegy lehűtése után az (I) képletű dinátriumkromoglikátot szűrjük, mossuk és szárítjuk. Igen jó kitermeléssel kapjuk a kiváló minőségű, a BP 85 előírásainak megfelelő dinátriumkromoglikátot. A (II) képletű kiindulási anyag ismert vegyület, amely például az 1 144 906 sz. brit szabadalmi leírás szerint 2,6-dihidroxi-acetofenon és 1,3-dibróm-propán kálium-karbonát jelenlétében végzett reakciójával állítható elő. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy a végterméket szennyező mellék termékek keletkezéséhez vezető mellékreakciókat a szintézis első lépésében, a (III) képletű 1,3-bisz-(2-alkil-oxal-acetíl-3-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propán előállításánál visszaszorítjuk, ezáltal a (IV) képletű közbenső terméket vékonyrétegkromatográfíásan egységes nagytisztaságú famában nyerjük. A (TV) képletű vegyület nagy térfogatú oldószerekből vagy oldószer-elegyekből végzett átkristályosítására nincs szükség és a tiszta (IV) képletű közbenső termékből BP 85 minőségű (I) képletű dinátriumkromoglikátot nyerünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 27,6 kg l,3-bisz(2-acetil-3-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propán és 54,5 kg dietil-oxalát 106 kg vízmentes etanollal képezett oldatához keverés közben 0 ’C és 8 ‘C közötti hőmérsékleten 60 perc alatt egyenletes ütemben 10,8 kg fémnátriumból és 174 kg etanolból készített nátrium-etilát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 60 perc alatt 40 'C-ra melegítjük, majd 30 percen keresztül 40-45 'C-on keverjük és utána 0 ‘C és +5 'C közötti hőmérsékleten 80 kg 33,4%-os sósavas etanolt adunk hozzá. A szuszpenziót - a gyűrűzárás teljessé tétele céljából - 60 perc alatt 50 *C-ra melegítjük, további 60 percen keresztül 50-55 “C-on keverjük. A reakcióelegyet 520 ml vízzel elkeverjük, majd 800 kg 60-65 “C-os diklór-etánnal extraháljuk. A diklór-etános fázist vízzel semlegesre mossuk, 700 kg diklór-etánt kidesztillálunk és a szilárd maradékot acetonban félszuszpendálva a terméket kiszűrjük. 33 kg 1,3-bisz(2-karbetoxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propánt (száraz tömeg) kapunk, kitermelés 82%. A termék vékonyrétegkromatográfiásan egységes (futtatóelegy: 4 : 1 arányú benzol-metanolelegy); 254 nm UV pozitív). 33 kg l,3-bisz(2-karbetoxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propán, 5,18 kg nátrium-hidroxid, 146 kg víz és 548,7 kg etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 60 percen át fataljuk. A reakcióelegyet 25 *C-ra szűrjük, 50 kg etanollal mossuk és 50 *C alatti hőmérsékleten szárítjuk 33 kg l,3-bisz(2- -karboxi-kromon-il-oxi)-2-hidroxi-propán-dinátriumsó-tetrahidrátot kapunk. Kitermelés: 75% [a kiindulási anyagként felhasznált l,3-bisz(2-acetil-3-hidroxi-fenü)-2-hidroxi-propánra vonatkoztatva], A termék megfelel a BP 85 követelményeinek. 2. példa 20,25 g l,3-bisz(2-acetil-3-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propán és 71,27 g di-izobutil-oxalát 125 ml vízmentes etanolban készített oldatához keverés közben egyenletes ütemben 60 perc alatt 0-10 'C közötti hőmérsékleten 10,25 g fémnátriumból és 200 ml etanolból készített nátrium-etilát-oldatot adunk. A Claisen-kondenzációt a továbbiakban az 1. példában leírt körülmények között végezzük el. A gyűrűzárást ugyancsak az 1. példa szerint hajtjuk végre azzal a változtatással, hogy a gyűrűzáráshoz 66,5 ml sósavas etanolt [40,42 g hidrogénklorid/100 ml] alkalmazunk. A reakcióelegyet 400 ml vízzel kezeljük, majd 320 ml diklór-etánnal extraháljuk és savat 8 x 320 ml vízzel 60 'C-on végzett mosással távoli tjük el. Az elegyet bepároljuk. 30 g l,3-bisz(2-karbizobutiloxi-kromon-il-oxi)-2-hidroxi-propánt kapunk. Az előző példa szerint kapott terméket az 1. példában leírt módon 140 ml, 3 g/100 ml víz töménységű vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 520 ml etanollal keverés közben 60 percen át forraljuk, majd 25 *C-ra hűtjük. 26,6 g 1,3-bisz(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propán-dinátriumsó-tetrahidrátot kapunk, kitermelés 81%. A termék a BP85 követelményeinek megfelel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás nagy tisztaságú (I) képletű 1,3-bisz(2-karboxi-kromon-5-U-oxi)-2-hidroxi-propán-dinátrium-tetrahidrát előállítására a (II) képletű 1,3-bisz(2-acetil-3-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propán nátrium-alkoholát jelenlétében 14 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-oxaláttal végzett Claisen-kondenzációja, a képződő (III) képletű l,3-bisz(2-alkil-oxal-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-propán in situ gyűrűzárása és a kapott (IV) képletű 1,3-bisz(2-karbalkoxi-kromon-5-il-oxi)-2- -hidroxi-propán elszappanosítása és dinátriumsó képzése útján, azzal jellemezve, hogy a dialkil-oxalát és a (II) képletű l,3-bisz(2-acetil-3-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-propán elegyéhez a kondenzáció előrehaladásának mértékében adjuk a nátrium-alkoholátoL 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-alkoholátot folyamatosan adagoljuk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-alkoholátot 50-70 percen át adagoljuk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-alkoholátot 60 percen át adagoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
