203087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-tiazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 203 087 B 16 alakjában 80 g nyers brómmetil-ciklopropil-ketont kapunk. 19. példa 16.1 g (0,143 mól) acetil-ciklopentán és 175 ml metanol jégfurdőn hűtött oldatához 5 perc alatt 7,7 ml (0,15 mól) biómot adunk. Áreakcióelegyet 10-15 *C-ra hagyjuk felmelegedni és jégfürdővel történő időnkénti hűtés közből a reakcióelegy elszíntelenedéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk (45 perc). Az elegyhez 100 ml vizet adunk és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 10 g (72 millimól) szilárd kálium-karbonát óvatos hozzáadásával részlegesen semlegesítjük, 200 ml vízzel hígítjuk és 4 x 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extráktumokat 2 x 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3 x 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. 30 g olaj marad vissza, amely az NMR spektrum alapján túlnyomórészt a kívánt brómacetil-ciklopentánból áll. 20. példa 63.1 g (0,5 mól) acetil-ciklohexán és 625 ml metanol jégfürdőn 5 *C-ra hűtött oldatához kb. 5 perc alatt 29 ml (0,6 mól) biómot adunk. A hűtőföidőt eltávolítjuk; ekkor a hőmérséklet 37 *C-ra emelkedik. A reakcióelegy - b<3 lassan átlátszó oldat képződik. Az ily módon nyert oldatot 1 liter vízbe öntjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és 500 ml éterrel két részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml vízzel, majd 200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 108,4 g halványszínű olaj marad vissza, amely NMR spektrum alapján valamivel több, mint 50% brómacetil-ciklohexánt tartalmaz. 21. példa 8,6 g (28,6 millimól) (E)-4-ciklopentil-2-[2-(3-nitrofenil)-etenil]-tiazol és 50 ml etanol forró oldatához 21 g (93,1 millimól) ón(II)klorid-dihidrát 50 ml etanollal képezett fonó oldatát adjuk. Exoterm reakció lép fel. A reakcióelegyet gőzfürdőn 45 percen át melegítjük, majd enyhén lehűtjük, 150 ml 3 n nátrium-hidioxid-oldatot, 50 ml vizet és 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá. Barna gumiszerű anyag képződik. A vizes fázist elválasztjuk és 200 ml metilén-kloriddal két részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml vízzel két részletben mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjük. 73 g (E)-3-[2-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-etenil]-anilint kapunk, kitermelés 94%, op.: 59-61 °C. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a) (E)-4-ciklobutil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolból kiindulva (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilint; és b) (E)-4-ciklohexil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolból kiindulva (E)-3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-anilint 22. példa 0,756 g 1-karboxi-ciklopentán-ecetsav és 5 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet forgóbepárlón bepároljuk, majd toluollal kétszer gyorsan (flash) bepároljuk. A maradékot 25 ml toluolban felvesszük. A kapott oldatot 1,0 g (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilin 25 ml toluollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet gőzfürdőn 30 percen át melegítjük. A lehűléskor kiváló kristályokat szüljük és éterrel mossuk. 1,1 g (E)-l-[2-{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilino) -2-oxo-etil] -ciklopentán-1 -karbonsavat kapunk. A termék etanolos átkristályosítás után 188-190 ‘C-on olvad. 23. példa 5.0 g (E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-23-dietil-4-oxo-butánsav és 100 ml acetil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett másfél órán át enyhén forraljuk. A reakcióelegyet forgóbepárlón bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A kapott oldatot 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón bepároljuk. 4,3 g maradékot nyerünk. 2.0 g fenti anyagot és 0,357 g lítium-hidroxid-monohidrátot 50 ml 1:4 térfogatarányú víz-metanol-elegyben oldunk. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd forgóbepárlón szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben felvesszük, szűrjük és a szűrletet híg sósavval megsavanyítjuk. 1,7 g (E)-4-[ {3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) - -amino-karbonil]-3-etil-pentánsavat kapunk. Op.: 129- 131 *C (acetonitriles átkristályosítás után). 24. példa 036 ml etil-szukcinil-kloridot 1,0 g (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilin, 0,6 ml trietil-amin és 10 ml metilén-klorid jégfürdőn hűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet egy óra múlva metilén-kloriddal hígítjuk, híg sósavval, majd vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlón bepároljuk. 1,5 g (E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) -amino]-4-oxo-butánsav-etil-észtert kapunk, op.: 98-100 *C (etil-acetátos átkristályosítás után). 25. példa 121,4 mg tri/hidroxi-metil-amino/-metán és 412,5 g (E)-4-[ {3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} - -amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsavat 10 ml etanolban oldunk. Az oldatot forgóbepárlón bepároljuk. Ily módon (E)-4-[ {3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil) - -amino]-23-dietil-4-oxo-butánsav-tri-(hidroxi-metil-amino)-metán-sót kapunk, hideg acetonitrillel történő kezelés után szabadonfolyó szilárd anyag alakjában, op.: 80-87 *C. 26. példa 1.0 g 2-ciklohexil-borostyánkősav és lOmlacetil-klorid elegyét két órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet forgóbepárlón toluollal kétszer bepároljuk. A maradékot és 138 g (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-anilint 50 ml toluolban oldunk és a kapott oldatot gőzfürdőn fél órán át melegítjük. Lehűléskor szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk és acetonitrilből átkristályosítunk. 1,65 g (E)-4- -[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)-amino]-2-ciklohexil-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 205- 207 -C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
