203087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-tiazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 203 087 B 14 ban bepároljuk. A maradékot hexánnal összegyűjtjük. Sárga szilárd anyag alakjában 3,6 g terméket kapunk, kitermelés 73%. Hexános átkristályosítás után sárga, 102-104 *C-on olvadó tűk alakjában (E)-4-ciklohexil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolt kapunk. Analízis CnfygNjO^S képletre: számított: C% = 64,94; H% = 5,77; N% = 8,91; talált: C% = 65,01; H% = 5,68; N% = 8,81. 12. példa 19,3 g (0,1 mól) m-nitro-fahéjsav, 80 ml tionil-klorid és 0,3 ml dimetil-formamid elegyét 5 (kán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd toluol hozzáadása után újra betöményítjük. A szilárd maradékot éterben felvesszük és a szilárd anyagot összegyűjtjük. 20,4 g nyers szilárd savkloridot keverés közben 200 ml tömény ammónium-hidroxidhoz adunk. Az elegyet fél órán át keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és levegőn szárítjuk. 18,3 g m-nitro-cinnamidot kapunk, kitermelés 94%, op.: 189-191*C. 13. példa a) 40,38 g (0,21 mól) m-nitro-cinnamid, 42,5 g (0,105 mól) Lawesson-reagens [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3- ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] és 500 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és a szilárd anyagot összegyűjtjük. 24,61 g m-nitro-tiocinnamidot kapunk, kitermelés 56%, op.: 196-197 ‘C. Acetonitriles átkristályosítás után narancssárga tűk alakjában a termék 200-202 *C-on olvadó analitikai tisztaságú mintáját kapjuk. Analízis CjHgNjOjS képletre: számított: C% = 51,91; H% = 3,87; N% = 13,45; talált: C% = 51,85; H% = 3,82; N% = 13,52. b) 3,4 g (17,7 millimól) m-nitro-cinnamid, 1,96 g (8,8 millimól) foszfor-pcntaszulfid, 1,5 g (17,7 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát és 100 ml, 5 csepp piridint tartalmazó acetonitril elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, egy órán át keverjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük. 2,75 g nyers m-nitro-tiocinnamidot kapunk, kitermelés 75%, op.: 187-189 °C. 14. példa 3,5 g (20 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 10 ml acetil-klorid elegyét 2 (kán visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és toluol hozzáadása után háromszor újra betöményítjük. A kapott nyers 2,2-dietil-borostyánkősavanhidridet további tisztítás nélkül használjuk fel. 15. példa 186 g (1 mól) 2-ciano-3,3-dietiI-akrilsav-etil-észter és 800 ml 50%-os vizes etanol elegyéhez keverés közben 98 g (2 mól) nátrium-cianidot adunk. A nátrium-cianid lassan feloldódik (exoterm folyamat). Az oldatot szobahőmérsékleten fél (kán át keverjük, majd gőzfürdőn 5 percen keresztül hevítjük, lehűtjük, 2 liter vízzel hígítjuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 3x1 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátirum-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (200 g) 800 ml tömény sósavval visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjjelen át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és egyharmad térfogat éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. 86 g nyersterméket kapunk (kitermelés 49%), amelyet 500 ml hexánban szuszpendálunk. 76 g 2,2-dietil-borostyánkősavat kapunk, kitermelés 44%, op.: 106- 109 “C. 16. példa 473 g (5,5 mól) 3-pentanon, 565 g (5 mól) cián-ecetsav-etil-észter, 60 g (1 mól) ecetsav, 38,5 g (0,5 mól) ammónium-acetát és 500 ml toluol elegyét keverés közben Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 7 órán át hevítjük. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 3x1 liter vízzel mossuk és forgóbepárlón alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk. 460 g 2-ciano-3,3-dietil-akrilsav-etil-észtert kapunk, fp.: 118-120 *C/8 Hgmm. 17. példa 35 g (0,35 mól) króm-trioxid és 50 ml víz jégfürdőn hűtött oldatához 30,5 ml tömény kénsavat adunk lassan keverés közben. A kiváló anyagot 100 ml víz hozzáadásával feloldjuk, majd a kapott, kb. 200 ml térfogatú oldatot jégfürdőn 5 °C-ra hűtjük. 25 g (0,22 mól) 1-ciklopentil-etanol és 120 ml aceton elegyét 5 °C-ra hűtjük, majd 90 ml, az előző bekezdés szerint elkészített krómsav-oldatot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20 *C fölé ne emelkedjék (kb. 10 perc). A reakcióelegyet 20-25 *C-on egy órán át keverjük, a krómsav fölöslegét nátrium-hidrogénszulfit hozzáadásával semlegesítjük. A reakcióelegy felső rétegét elválasztjuk. Az alsó réteget 50 ml pentánnal extraháljuk. Az extraktumot az eredeti felső réteghez adjuk. A képződő alsó réteget az eredeti alsó réteghez adjuk és ezt a fázist 150 ml pentánnal három részletben extraháljuk. Az egyesített szerves (felső) rétegeket 100 ml nátrium-klorid-oldattal két részletben, 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal két részletben, majd ismét 100 ml nátrium-klorid-oldattal két részletben mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és a pentánt Vigreux-oszlopon atmoszférikus nyomáron ledesztilláljuk. A maradékot vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztillálva 16,1 g acetil-ciklopentánt kapunk, fp.: 90-93 'C. 18. példa 42 g (0,5 mól) ciklopropil-metil-keton és 625 ml metanol oldatát jégfürdőn 0-5 'C-ra hűtött oldatához lassan 29 ml (0,6 mól) brómot adunk. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk; a szín eltűnik és a hőmérséklet egyidejűleg 40 'C-ra emelkedik. Az oldatot 3 térfogatrész vízzel hígítjuk, étert rétegezünk föléje, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és éterrel két részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
