203087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-tiazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 203 087 B 12 órán át foiraljuk és forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 400 ml forró vízzel 20 percen át eldörzsöljük és egy hétvégén át állni hagyjuk. A sziláid anyagot összegyűjtjük. Acetonitriles átkristályosítás után csaknem fehér, 165-167 *C-on olvadó prizmák alakjában (E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2-metil-4-oxo-butánsavat kapunk. Analízis C^Hz^OjS képletre: számított: C% = 64,84; H% = 5,99; N% = 7,56; talált C% = 64,79; H% = 5,92; N% = 7,61. 7. példa 80 g (0,49 mól) biómmetil-ciklopropil-keton, 40,5 g (0,54 millimól) tioacetamid és 600 ml etanol elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd toluol hozzáadása után újra betöményítjük. A maradékot éterben szuszpendáljuk. Az étert dekán táljuk. A maradékhoz étert adunk, majd óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és éterrel visszaextraháljuk. A szerves fázistárat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 60 g borostyánszínű olajat kapunk, amelyet metilén-kloriddal mossuk. Az eluátumokat vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában 44,1 g 4-ciklopropil-2-metil-tiazolt kapunk, kitermelés 65%. 8. példa (E)-4-ciklopropil-2-[2-l3-nitro-fenUI-etenil]-tiazol előállítása a) 4-ciklopropil-2-metíl-tiazol és m-nitro-benzaldehid reakciójával 41,7 g (03 mól) 4-ciklopropil-2-metil-tiazol, 453 g (0,3 mól) m-nitro-benzaldehid és 15 ml ecetsavanhidrid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 145— 165 *C-on 17 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fekete olajat etil-acetátban oldjuk, az oldatot 1 kg Fiorisilre felvisszük és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumokat vákuumban bepároljuk. 30 g nyersterméket kapunk, kitermelés 37%, op.: 90- 95 *C. Etil-acetátos átkristályosítás után 92-94 *C-on olvadó sárga tűket kapunk. Analízis C1Ä2N2O2S képletre: számított: C% = 61,75; H% = 4,44; N% = 10,29; talált: C% = 61,71; H% = 4,49; N% = 10,19. b) m-nitro-tiocinnamid és brómacetil-ciklopropán reakciójával 16 g (0,098 mól) brómacetil-ciklopropán 100 ml etanol és 11,2 g (0,054 mól) m-nitro-tiocinnamid elegyét 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk; ebben az időpontban vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (szilikagél-lemezeken, 25% etil-acetát/hexán elegy) kiindulási tioamid már nincs jelen. A reakcióelegyet félórás keverés után vákuumban bepároljuk. A sziláid maradékot éterben felvesszük. A szilárd anyagot viz, ammónia és éter között megosztjuk. A vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. 10,55 g nyers (E)-4-ciklopropil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenilj-tiazolt kapunk, kitermelés 71%. 9. példa 11 g (62 millimól) brómacetil-ciklobután, 12,9 g (62 millimól) m-nitro-tiocinnamid és 110 ml etanol elegyét keverés közben fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk és a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot vízzel és éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 14,67 g nyersterméket kapunk, kitermelés 82%. Kis minta acetonitriles átkristályosítás után halványsárga 78-80 °C-on olvadó tűk alakjában (E)-4-ciklobutil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolt kapunk. Analízis CuHj^OjjS képletre: számított: C% = 62,92; H% = 4,93; N% = 9,78; talált C% = 62,74; H% = 4,88; N% = 9,71. 10. példa 11 g (57 millimól) nyers brómacetil-ciklopentán, 10 g (48 millimól) m-nitro-tiocinnamid és 75 ml etanol elegyét gőzfürdőn kb. 5 percen át hevítjük; ebben az időpontban a tiocinnamid nagy része oldatba megy. A szilárd anyag kiválása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, etanollal öblítjük; 14 g nyers nedves hidrobromidiot kapunk. A sót 100 ml metilén-klorid és néhány csepp tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk, 10,6 g nyersterméket kapunk, kitermelés 73%, op.: 65-70 *C. Acetonitriles átkristályosítás után sárga 68-70 *C-on olvadó kristályok alakjában (E)-4-ciklopentil-2-[2-(3-nitro-fenil)-etenil]-tiazolt kapunk. Analízis Cu^^OtS képletre: számított: C% = 63,98; H% = 5,37; N% = 9,33; talált: C% = 63,94; H% = 5,25; N% = 9,28. 11. példa 5,02 g (245 millimól) m-nitro-tiocinnamid, 5,6 g (27 millimól) nyers brómmetil-ciklohexil-keton és 40 ml etanol elegyét 5,3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint (szilikagél; 25% etil-acetát/hexán) tioamid még jelen van. A reakcióelegyhez további 5 ml nyers bróm-ketont adunk és vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint fél óra múlva tioamid már nincs jelen. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és toluol hozzáadása útján újra betöményítjük. A nyersszínű sárga szilárd anyagot éterben felvesszük, majd a szilárd anyagot éter és víz között megosztjuk, és tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist bepároljuk, nátirum-szulfát felett szárítjuk és vákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
