203087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-tiazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 203 087 B 10 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 25 g (92 millimól) a 8. példa szerinti vegyület és 100 ml etanol oldatához 75 g (0,33 mól) ón(II)klorid-dihidrát és 100 ml etanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben másfél órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 3n nátrium-hidroxid-oldattal »ősén meglúgosítjuk (pH 13), majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Olaj alakjában 12,6 g (E>3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-anilint kapunk, kitermelés 53%. 3.5 g (20 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 10 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal háromszor bepároljuk, majd 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 2,5 g (10 millimól) az előző bekezdés szerint előállított nyers amin, 50 ml 1,2-dimetoxi-etán és 4,1 g (50 millimól) vízmentes nátrium-acetát elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet gőzfürdőn 2 órán át hevítjük, majd forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot gőzfürdőn 500 ml vízben negyedórán át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és 50 ml vizes etanolból átkristályosítjuk. Csaknem fehér tűk alakjában 2,5 g (E)-4-[(3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil)-amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsavat kapunk. Kétszeri vizes etanolos átkristályosítás után 0,25 g, 153-157 'C-on olvadó (bomlás) terméket kapunk. Analízis: C22H26N2O3S képletre számított: C% = 66,31; H% = 6,58; N% = 7,03; talált C% = 66,47; H% = 6,60; N% = 7,00. 2. példa 2.5 g (10 millimól), az 1. példa szerint előállított (E)-3-[2-(4-ciklopropií-2-tiazolil)-etenil]-anilin, 1,5 g (15 millimól) borostyánkősavahidrid, 1,64 g (20 millimól) vízmentes nátrium-acetát és 200 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gőzfürdőn 200 ml vízzel fél órán át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk. Csaknem fehér tűk alakjában 1,4 g (E)-4-[ {3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-aminoM-oxo-bután savat kapunk, op.: 177-179 *C (bomlás). Analízis: C1SH1803S képletre számított: C% = 63,14; H% = 530; N% = 8,18; talált: C% = 63,10; H% = 5,01; N% = 8,23. 3. példa 533 g (30 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 15 ml acetil-klorid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer bepároljuk, majd 75 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 4,06 g (15 millimól) (E)-3-[2-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-etenilj-anilin, 75 ml 1,2-dimetoxi-etán és 6,0 g (73 millimól) vízmentes nátrium-acetát elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet gőzfürdőn 2 órán át hevítjük, majd forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepáioljuk. A maradékot 100 ml vízzel gőzfürdőn negyedórán át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel öblítjük. A nedves szilárd anyagot (9,6 g) 700 ml acetonitrílből átkristályosítjuk. 3,42 g (E)-4-[{3-[2-(4-ciklopentil-2 tiazolil)-etcnil]-fenil) -amino]-2,2-dictil-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 172-174 *C, kitermelés 53%. analízis a C^H^^S képletre: számított: C% = 67,58; H% = 7,09; N% = 6,57; talált C% = 67,27; H% = 7,20; N% = 6,70. 4. példa 9,26 g (53 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 30 ml acetil-klorid elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer betöményítjük, majd 150 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldathoz 7,56 g (26,4 millimól) (E)-3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-anilin, 10,9 g nátrium-acetát és 150 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatát adjuk. A reakcióelegyet gőzfürdőn 3,5 órán át hevítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml vízzel gőzfürdőn 20 percen át melegítjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük. 10 g nyersterméket kapunk. Etanolos átkristályosítás után 3,5 g, 180-185 ‘C-on olvadó terméket nyerünk. Metanolos átkristályosítás után csaknem fehér tűk alakjában 187-189 ‘C-on olvadó (E)-4-[{3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-fenil} -amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsavat kapunk. Analízis C25H32N2O3S képletre: számított: C% = 68,15; H% = 7,32; N% = 6,36; talált C% = 67,87; H% = 7,15; N% = 6,36. 5. példa 8,4 g (48 millimól) 2,2-dietil-borostyánkősav és 30 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer betöményítjük, majd 125 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 6,1 g (24 millimól) (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2- -tiazolil)-etenil]-anilin, 9,72 g (118 millimól) nátrium-acetát és 125 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyéhez adjuk, a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (15,47 g) 350 ml forró vízzel kezeljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük. Metanolos átkristályosítás után csaknem fehér prizmák alakjában 1,4 g (E)-4-[ {3-[2-(4- -ciklobutil-2-tiazolil)-etenilj-fenil}-amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsavat kapunk, op.: 170-172 ‘C. Analízis C2JH28N2O3S képletre: számított C% = 66,96; H% = 6,84; N% = 6,79; talált C% = 66,72; H% = 6,79; N% = 6,67. 6. példa 6,34 g (48 millimól) mctil-borostyánkősav és 30 ml acetil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer betöményítjük és 125 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk. Az oldatot 6,1 g (24 millimól) (E)-3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-aniün, 9,72 g (118 millimól) nátrium-acetát és 125 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyéhez adjuk, a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
