203087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-tiazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

HU 203 087 B

8

I. táblázat folytatása

Tesztvegyfllct

LTD4-megkötés

IC50 (pmól)

%-os gátlás 1 mg/kg i.v.dózisnál

(ID50)

LTD4 által előidézett hörgösszehúzódás %-os gátlása,

10 mg/kg p.o. orális dózisnál (IDso)

Időtartam 10 mg/kg. p.o.

4 óra 8 óra 18 óra

(E)4-[{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etenil] -fenil} - -amino]-4-oxo-butánsav

4,0

15±4

(E)-4-[ {3-[2-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-etenil]-fenil] - -amino] -2,2-dietil - -4-oxo-butánsav

0,060

99±1 (0,08)

97±1 (0,34)

99+1

98+1

70+7

(E)4-[{3-[2-(4-ciklohexil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsav

0,080

96±2 (0,31)

87+6 (0,66)

69±12

81±9

38+4

(E)-4-[{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etenil]-fenil}-amino]-2,2-dietil-4-oxo-butánsav

0,015

98±0 (0,13)

99+1 (0,12)

100±0

98±1

(E)-4-[ {3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazoül)-etenil]-fenü} - -amino]-2-metil-4- -oxo-butánsav

0,110

(0,61)

Az (I) általános képletű vegyületeket, enantiomerjeiket, diasztereomeijeiket vagy racemátjaikat vagy sóikat a gyógyászatban önmagukban ismert módszerekkel készíthetjük és alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, enantiomeijeiket, diasztereomeijeiket 40 vagy racemátjaikat vagy sóikat egyetlen hatóanyagként vagy más gyógyászati hatóanyagokkal (pl. antihisztaminokkal, közvetítő anyagok felszabadítását gátló anyagokkal, metil-xantinókkal, béta-agonistákkal vagy asztmaellenes sztereoidokkal, mint pl. prednizonnal 45 vagy prednizolonnal) kombinálva orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy belélegeztetés útján (pl. aeroszol, mikronizált por vagy ködképző oldat) felhasználható formára hozhatjuk. Orális adagolás céljaira előnyösen tablettákat vagy kapszulákat állíthatunk elő, amelyek 50 gyógyászatiéig alkalmas hordozóanyagokat (pl. talkumot, keményítőt, tejcukrot stb.) tartalmazhatnak.

Az orális készítmények továbbá vizes oldatok, szuszpenziók, elixírek vagy vizes alkoholos oldatok is lehetnek. Ezek cukrot vagy más édesítőszereket, ízesítő anya- 55 gokat, színezőanyagokat, sűrítőanyagokat vagy más szokásos gyógyászati excipienseket tartalmazhatnak. Parenterális adagolás céljára előnyösen oldatokat vagy szuszpenziókat (pl. vizes vagy mogyoróolajos oldatokat vagy szuszpenziókat) állíthatunk elő, szokásos excipi- 60 ensek és hordozóanyagok felhasználásával. Az aeroszolokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatiéig alkalmas oldószerben (pl. etanolban vagy egymással elegyedő oldószerek elegyében) oldjuk és gyógyászatiéig alkalmas kilövelő anyagot adunk hoz- 65

zá. Az aeroszol készítményeket a megfelelő kibocsátást biztosító aeroszol szeleppel ellátott tartályokba tölthetjük. Előnyösen szerelhetünk fel aeroszolkészítmény előre meghatározott dózisának kibocsátására képes, beosztással ellátott szelepeket

Az (I) általános képletű vegyület vagy sója dózisa és az adagolás gyakorisága az adott hatóanyag hatáseiősségétől és hatásidőtartamától, az adagolás módjától és a kezelt egyén állapota súlyosságától és korától függ. Az orális dózis általában napi kb. 5-1000 mg, előnyösen kb. 5-250 mg, egyetlen dózisban vagy több részben beadva.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí és R2 és/vagy R3 és R, eltérő jelentésű, egy vagy két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és enantiomcrek, diasztereomerek vagy racém keverékek alakjában fordulhatnak elő. A diasztereomer keverékeket szokásos módszerekkel választhatjuk szét A racemátokat rezol válással önmagukban ismert módszerekkel optikailag aktív izomerekre választhatjuk szét Bizonyos racém keverékek eutektikum alakjában kiválnak és elválaszthatók. Előnyösen azonban kémiai rezolválást alkalmazhatunk. Ennek során az (I) általános képletű racemátból a karboxilcsoporttal reagálni képes optikailag aktív rezolválószerrel [pl. D-(+)-a-metil-benzil-aminnal] diasztereomer sókat képezünk, ezeket szelektív kristályosítással szétválasztjuk, majd a megfelelő optikai izomené alakítjuk. Találmányunk az (I) általános képletű racemátok és optikailag aktív izomerjeik (enantiomerek) előállítására egyaránt kiterjed.

5