203087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-tiazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 203 087 B 4 majd kívánt esetben egy kapott (Ic) általános képletű vegyületet (mely képletben R’ jelentése hidrogénatom, Rí hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és R2 jelentése a fent megadott de R, és R2 legalább egyike alkilcsoport) valamely karbonsav-kloriddal - előnyösen acetil-kloríddal gyűrűbe zárunk; s az ily módon kapott (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R3, R* és n jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű bázissal hidrolizáljuk; és/vagy kívánt esetben a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyásza tilag alkalmas bázissal képezett sóvá alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületeket az I., II., in., IV. és V. reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. Az I. reakciósémán n jelentése a fait megadott és Hal halogénatomot képvisel. Az I. reakcióséma szerint a (II) általános képletű vegyületet alkanol (pl. metanol) jelenlétében halogénezőszer (pl. bióm) segítségével, kb. 10 *C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten elvégzett halogénezéssel a megfelelő (Hl) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (IU) általános képletű vegyületet a következő lépésben in situ használhatjuk fel. Az ismert (IV) képletű vegyületet egy tionképző szer (pl. foszfor-pentaszulfid vagy Lawesson-reagens) segítségével, inert oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. toluolban stb.) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben alakítjuk az (V) képletű vegyületté. A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (Hl) általános képletű vegyületet inat oldószer (pl. valamely alkanol, mint pl. etanol) jelenlétében, kb. 0-100 *C-os hőmérsékleten az (V) képletű vegyülettel reagál tatunk. A H. reakciósémában is n értéke a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel. A H. reakcióséma értelmében a (III) képletű vegyületet a (VII) képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (VH) képletű vegyület ismert A reakciót inert oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. etanolban) kb. 0-100 ‘Clos hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (VIII) általános képletű vegyületet a (IX) képletű ismert vegyülettel vízelvonószer (pl. ecetsavanhidrid stb.) jelenlétéből, kb. 0-150 *C-os hőmérsékleten reagál tatva a megfelelő (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. A Hl. reakciósémában R’ jelentése hidrogénatom és Rj, R2, R3i R, és n jelentése a fent megadott. A Hl. reakcióséma szoint a (VI) általános képletű vegyületet a megfelelő (X) általános képletű vegyületté redukáljuk. Redukálószerként pl. ón(H)kloridot, vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogént alkalmazhatunk. A redukciót inert oldószerben (pl. valamely alkanolban mint pl. etanolban) kb. 0-100 *C-os hőmérsékleten végezhetjük el. A (X) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A reakciót inert oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. halogénezett szénhidrogéneket (mint pl. metilén-kloridot) vagy étereket (pl. 1,2-dimetoxi-etánt) alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben bázis (pl. nátrium-acetát) jelenlétében, kb. -10 *C és kb. 100 *C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció során a megfelelő (la) általános képletű vegyületet kapjuk. AIV. reakciósémában R” jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; Y jelentése hidroxilcsoport vagy más kilépő csoport pl. halogénatom stb. és Rlf R2, R3, R* és n jelentése a fent megadott. A IV. reakcióséma szerint valamely (X) általános képletű vegyületet egy Y helyén kilépő csoportot (pl. halogénatomot) tartalmazó (XII) általános képletű vegyülettel reagál tatunk. Ezek a (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót inert oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban stb.) és kb. -10 *C és kb. S0 *C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakció során a megfelelő (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (Ib) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet egy Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyülettel acilezünk (ezek ismert vegyületek vagy inert eljárásokkal állíthatók elő). A reakciót inert oldószerben (pl. halogénezett szálhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban stb.) és kb. -10 *C és kb. 50 *C közötti hőmérsékleten, aktiválószer (pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében végezhetjük el. Az V. reakciósémában R\ Rlf R* R3, R4 és n jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy Rí és R2, illave R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Az V. reakcióséma szerint valamely (Ic) általános képletű vegyületa a megfelelő (Id) általános képletű vegyületté átaminálunk oly módon, hogy az (Ic) általános képletű vegyületa előbb vízelvonószerrel (pl. valamely savkloriddal, mint pl. acetil-kloriddal) oldószer nélkül vagy oldószer (pl. toluol vagy metilén-klorid) jelenlétében, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralással gyűrűzárjuk. A kapott képződő (XIII) általános képletű vegyületa tisztítás nélkül használhatjuk fel vagy szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) izolálhatjuk. A (XIII) általános képletű vegyületa valamely bázissal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, mint pl. lítium-hidroxiddal stb.) vizes/szerves oldószeres közegben (pl. víz-metanol-elegyben), kb. 25-100 *C-os hőmérsékleten hasítjuk. A kapott (Id) általános képletű vegyületa savval (pl. sósavval stb.) történő megsavanyítás után szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) izolálhatjuk. Találmányunk az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlaű vegyületek, enantiomerek, diasztereomerek és racemátok sóinak előállítására is kiterjed. A sókat az R helyén hidrogénatomot tartalmazó karbonsav és egy nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható kationt tartalmazó bázis reakciójával állíthatjuk elő. A sóképzéshez bármely olyan bázist felhasználhatunk, amely karbonsavakkal sót képez és a szervezőbe jutva nem idéz elő kedveződen fiziológiai hatást. Bázisként előnyösen alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjait vagy karbonátjait, ammóniát, primer, szekunder vagy tocier aminokat (pl. monoalkil-aminokat, dialkil-aminokat, trialkil-aminokat), nitrogéntartalmú heterociklikus aminokat (pl. piperidint stb.) alkalmazhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
