203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 203 085 B 16 Op.: 168-169 *C. Kitermelés 29%. A kiindulási anyagként használt 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil-acetonitrilt a következő módon állíthatjuk elő: a) 4-[2-l4-klór-benzol-szulfonamidol-etil]-benzoesav-ctilészter 11 ^5 g (50 mmól) 4-/2-amino-etil/-benzoesav-etilészter-hidroklorid [J. Am. Chem. Soc. 65, 2281, 2284 (1943)] és 12,65 g (125 mmól) trietil-amin 150 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját 30 percig keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 0 *C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 11,55 g (50 mmól) 4-klór-benzol-szulfonsavklorid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát lassú ütemben. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet kétszer kirázzuk hígított HCl-oldattal, vízzel mossuk és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezt követően lepároljuk és így 11,4 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 88 'C (etanol). Kitermelés 62%. b) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-benzil-alkohol 11,0 g (30 mmól) fenti benzoesav-származék 100 ml abszolút THF-fel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 12 g (30 mmól) LiAlH, 100 ml abszolút THF-fel készített oldatát és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük két óra hosszat. A reakcióelegyet ezt követően jeges víz/2 normál H2S04- eleggyel hidrolizáljuk és a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük. Dy módon 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 145-146 #C (etanol). Kitermelés 72%. c) 4-[2-l4-Idór-benzol-szulfonarmdol-etil]-benzil-klorid 5,5 g (16,9 mmól) benzil-alkoholt feloldunk 30 ml benzolban, az oldathoz hozzáadunk 3,0 g (25 mmól) tionil-kloridot és 5 csepp piridint, majd az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 30 percig. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot izohexán/éter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 5,6 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 96-98 *C. Kitermelés 95%. d) 4-[2-l4-klór-benzol-szulfonamidol-etil]-benzil-cianid 5,43 g (15,8 mmól) benzil-kloridot és 1,18 g (24 mmól) nátrium-cianidot feloldunk 40 ml 90 százalékos etanulton és az oldatot két óra hosszat keverjük 80 *C-on. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. Hy módon 5,2 g terméket kapunk színtelen olaj alakjában. Kitermelés 99%. ‘H-NMR (300 MHz, d*-DMSO, ppm): 8 = 2,70 (t, J = 6 Hz, 2H, -CHj-); 3,00 (q, J = 6 Hz, 2H, -CHj-); 3,25 (s, 2H, -CV/j-CN); 7,15 és 7,23 (2d, AA’BB’-rendszer, J = 9 Hz, 4H, p-fenilén); 7,62 és 7,76 (2d, AA’BB’-rendszer, J = 10 Hz, 4H, p-klór-fenilén); IR (cm1): V** = 3249 (s); = 2200 (w). 9. példa 5-{4-[2-/4-klár-benzol-szulfonamidol-etil] -fenil}-pentánsav-N-UH-tetrazol-5-ill-amid Az előállítás az 5. példában ismertetett módon történik. 7,0 g (17,7 mmól) 5-(4-[2-/4-klór-bcnzol-szulfonamido/-eti 1 ]-fenil} -pentánsav 100 ml abszolút THF-fel készített oldatához adagonként hozzáadunk 2,9 g (17,7 mmól) karbonil-diimidazolt, utána 2,5 g (17,7 mmól) nitro-fenolt és 10 perc elteltével 1,5 g (17,7 mmól) aminotetrazolt. Az elegyet 2 óra hosszat 60 *C-on melegítjük, a THF-fet lepároljuk és a maradékot vízzel elkeverjük. A csapadékot leszívatással elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Dy módon 3,7 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 226 ‘C. Kitermelés 45%. Az 5-{4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil] -pentánsav kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: a) 5-oxo-5-[4-/2 -acelamino-etill-fenil]-pentánsav-metilészter (CA. 54,22474e) 26,9 g (0,165 mól) N-acetil-fenetilamin (amelyet a J. Am. Pharm, assoc. 47, 353 (1958) irodalmi helyen ismertetett módon állítunk elő) 300 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzácsepegtetünk először 30,0 g (0,182 mól) glutársav-metilészter-kloridot és utána 0-5 ‘C-on hozzáadunk 66,1 g (0,495 mól) AlCVat adagonként. Az elegyet még három óra hosszat keverjük 0 *C-on, utána szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és az egészet négy óra után jég/HG-elegybe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Dy módon az oldószer lehajtása után 34 g színtelen kristályos terméket kapunk. Op.: 107-108 *C (etil-acetát). Kitermelés 71%. b) 5-[4-l2-acetamino-etill-feml]-pentánsav-metilészter Egy hidrogénező készülékben 9,0 g (31 mmól) fenti ketont 100 ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten és 5 bar nyomáson hidrogénezünk. Katalizátorként 1,0 g 10%-osPd/C-tés 1 ml tömény HG-t alkalmazunk. A hidrogénezést 1,2 liter H2 felvétele után megszakítjuk, a katalizátort leszívatással eltávolítjuk és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot éterben felvesszük, 2 normál NaHC03-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. Ily módon 6,6 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 57-59 'C(ligroin). Kitermelés 77 %. c) 5-[4-(2-amino-eál)-fenil]-pentánsav-etilészter 6,4 g (23,1 mmól) fenti acetamino-vegyületet 40 ml 6 normál HCl-oldatban 8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Ezután az elegyet lehűtjük, amikoris 5-[4-(2-amino-etil)-fenil]-pentánsav válik ki hidioklorid alakjában. A csapadékot leszívatással elkülönítjük, 2 normál HCl-oldattal mossuk és KOH felett szárítjuk. Ily módon 2,8 g terméket kapunk színtelen kristályok formájában. Op.: 210-213 -C. Kitermelés 47%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
